Osteopetrose

Synonyme: Marmorknochenkrankheit, Albers-Schönbergsche Krankheit

Was ist Osteopetrose?¹

Die Osteopetrose oder Marmorknochenkrankheit wurde erstmals 1904 von dem deutschen Radiologen Albers Schönberg als vererbbare Erkrankung beschrieben, die durch eine erhöhte Knochendichte ("Knochen im Knochen") gekennzeichnet ist. Das gestörte Gleichgewicht zwischen Knochenbildung und -umbau führt zu struktureller Brüchigkeit, Veranlagung zu Knochenbrüchen, Skelettdeformationen und Zahnanomalien.

Die Krankheit wird durch eine gestörte Osteoklasten-Differenzierung oder -Funktion verursacht, ist jedoch klinisch und genetisch heterogen und kann in ihrem Schweregrad von gutartig bis tödlich im frühen Kindesalter reichen. Auf der Grundlage des Vererbungsmusters wurden die Osteopetrosen in folgende Kategorien eingeteilt:

• Autosomal rezessive Osteopetrose (auch bekannt als infantile maligne Osteopetrose).²

• Autosomal-dominante Osteopetrose, eine eher gutartige Form, die bei Erwachsenen auftritt.³

Wie häufig ist Osteopetrose? (Epidemiologie)

Die Inzidenz der autosomal rezessiven Form der Osteopetrose wird auf 1 von 250.000 Neugeborenen und die der autosomal dominanten Form auf 1 von 20.000 geschätzt.⁴

Genetik

Autosomal rezessive Osteopetrose²

Die autosomal rezessive Osteopetrose wird hauptsächlich durch eine homozygote oder compound heterozygote Mutation in der TCIRG1-Untereinheit der vakuolären Protonenpumpe auf Chromosom 11q13 verursacht. Andere Formen der autosomal rezessiven infantilen malignen Osteopetrose sind:

• Mutationen im CLCN7-Gen auf Chromosom 16p13 und Mutationen im OSTM1-Gen auf Chromosom 6q21.

• Eine mildere, osteoklastenarme Form der autosomal rezessiven Osteopetrose (OPTB2) wird durch eine Mutation im TNFSF11-Gen (602642) auf Chromosom 13q14 verursacht.

• Eine Zwischenform wird durch eine Mutation im PLEKHM1-Gen auf Chromosom 17q21 verursacht.

• Eine schwere, osteoklastenarme Form, die mit Hypogammaglobulinämie einhergeht, wird durch eine Mutation im TNFRSF11A-Gen auf Chromosom 18q22 verursacht.

• Eine andere Form wird durch eine Mutation im SNX10-Gen auf Chromosom 7p15 verursacht.

• Eine Form der autosomal rezessiven Osteopetrose, die mit renaler tubulärer Azidose einhergeht, wird durch eine Mutation im CA2-Gen auf Chromosom 8q21 verursacht.

• Eine andere Form wird durch eine Mutation im SLC4A2-Gen auf Chromosom 7q36 verursacht.

Autosomal rezessive Osteopetrose

• Die autosomal dominante Osteopetrose-1 wird durch eine heterozygote Mutation im LRP5-Gen auf Chromosom 11q13 verursacht.⁵

• Die autosomal dominante Osteopetrose-2 (die 70 % der Fälle von autosomal dominanter Osteopetrose ausmacht) wird durch eine heterozygote Mutation im CLCN7-Gen auf Chromosom 16p13 verursacht.³

Präsentation

Schwere (autosomal rezessive) Osteopetrose¹

• Schwere Symptome, einschließlich Wachstumsverzögerung, Schädelanomalien (Makrozephalie, Stirnbuckel, Choanalstenose), Hydrozephalus, Hypokalzämie (gestörte Kalziummobilisierungsaktivität der Osteoklasten) und abnormer Zahndurchbruch.

• Die Nervenkompression kann zu Blindheit und Taubheit führen.
  Die abnorme Knochendichte führt zu einer Ausdehnung des Skelettgewebes in die Knochenmarkshöhlen auf Kosten des Knochenmarks, was zu schwerer Anämie, Blutungen, häufigen Infektionen und Hepatosplenomegalie aufgrund der verstärkten extramedullären Hämatopoese führt. Das begrenzte Knochenmark führt auch dazu, dass eine große Anzahl von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen zirkuliert.

• Die erhöhte Anfälligkeit für Infektionen führt zur Entwicklung von Zahnkaries und Osteomyelitis im Gesicht, insbesondere nach zahnärztlichen Eingriffen.

Leichte Osteopetrose

• Die Bandbreite reicht von asymptomatisch und zufällig auf dem Röntgenbild entdeckt bis hin zu multiplen Frakturen sowohl der langen Knochen als auch der kleinen Knochen der Hände und Füße mit leichter Anämie.

• Die Patienten können eine Osteoarthritis oder Osteomyelitis aufweisen.⁶

• In seltenen Fällen führt eine schwerere Form zu einer Nervenkompression mit Taubheit und Blindheit.

Differentialdiagnose

• Myelofibrose.

• Glomeruläre Osteodystrophie der Nieren.

• Vererbte Hypophosphatämie.

• Fluorose bei Erwachsenen.

• Hypoparathyreoidismus.

• Pseudohypoparathyreoidismus.

• Blei-Toxizität.

Nachforschungen

• Die Diagnose wird durch Röntgenaufnahmen gestellt, die in der Regel diagnostisch sind:⁷
  

  • Generalisierte Osteosklerose; die Knochen können gleichmäßig sklerotisch sein, aber in den Darmbeinflügeln und in der Nähe der Enden der langen Knochen können abwechselnd sklerotische und durchscheinende Bänder festgestellt werden.

  • Die Knochen können keulenförmig sein oder wie ein Knochen im Knochen aussehen.

  • Der gesamte Schädel ist verdickt und dicht, besonders an der Basis.

  • Die Nasennebenhöhlen sind klein.

  • Die Wirbel sind sehr strahlenförmig und können alternierende Bänder aufweisen (Rugger-Jersey-Zeichen).

  • Es kann Anzeichen für Frakturen oder Osteomyelitis geben.

  • Schwere Osteopetrose:
    

    • Charakteristische Veränderungen ("Erlenmeyerkolben-Deformität" der Metaphysen) im Röntgenbild.

  • Leichte Osteopetrose:
    

    • Die Röntgenaufnahme zeigt eine allgemeine Zunahme der Knochendichte und eine Klumpung der Metaphysen.

    • In Wirbelkörpern verursachen abwechselnd durchscheinende und dichte Bänder ein sandwichartiges Aussehen.

• Gelegentlich können CT-Untersuchungen erforderlich sein, und der Einsatz von MRT beschränkt sich in der Regel auf die Darstellung des Knochenmarks bei der schweren, rezessiven Krankheit, die ohne Knochenmarktransplantation in der Regel tödlich verläuft.⁷

• Bei schwerer Osteopetrose ist der Plasmakalziumspiegel erniedrigt, und die saure Phosphatase und das Kalzitriol sind erhöht.

• Gentests, die eine Bestätigung der Krankheit, eine angemessene Behandlung und eine Einschätzung der Prognose ermöglichen, sowie genetische Beratung und pränatale Diagnostik.⁴

Assoziierte Krankheiten

Ein Mangel an Kohlensäureanhydrase kann zu Petrose in Verbindung mit renaler tubulärer Azidose, zerebraler Verkalkung, Wachstumsstörungen und schweren Lernschwierigkeiten führen.

Behandlung und Management der Osteopetrose

Autosomal rezessive Osteopetrose¹

Da Osteoklasten aus hämatopoetischen Vorläufern entstehen, ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) die Therapie der Wahl, die zu einem verbesserten Knochenumbau und einer Umkehrung der Panzytopenie und extramedullären Hämatopoese führt.

• Die HSZT ist jedoch nur bei intrinsischen Osteoklastendefekten wirksam und wird nicht für Osteopetrose empfohlen, die durch fehlende Osteoklasten aufgrund einer Mutation im TNFSF11 verursacht wird.

• In Fällen von ZNS-Beteiligung, wie z. B. bei Osteopetrose, die durch Mutationen in CLCN7 und OSTM1 verursacht wird, die mit einer primären Neuropathie einhergehen, hat sich die HSCT als unwirksam und kontraindiziert erwiesen.

• Die intermediäre Osteopetrose, die sowohl schwere dominante Formen mit frühem Beginn als auch rezessive Formen ohne ZNS-Beteiligung umfasst, hat eine bessere Prognose und kommt für eine HSZT in Frage.

• Aus diesem Grund ist eine umfassende neurologische Untersuchung mittels CT oder MRT und Elektroenzephalographie erforderlich, insbesondere bei Patienten mit unbekannten Mutationen im CLCN7-Gen.

Bei intermediären und späten Formen kann die HSZT mehr Risiken als Nutzen mit sich bringen. Wenn eine HSZT nicht indiziert ist oder keine geeigneten Spender zur Verfügung stehen, werden die Patienten empirisch behandelt und erhalten eine konservative Behandlung auf der Grundlage eines multidisziplinären Ansatzes, je nach klinischen Symptomen. Diese Maßnahmen können Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung, Kortikosteroide, antimikrobielle Therapie, orthopädische Chirurgie, Neurochirurgie, Transfusionen und Schmerztherapie umfassen.

Autosomal dominante Osteopetrose

Die Osteopetrose bei Erwachsenen erfordert keine Behandlung, es sei denn, es treten Komplikationen auf, die eine Behandlung erfordern. Für den erwachsenen Typ gibt es keine spezifische medizinische Behandlung. Die Behandlung konzentriert sich hauptsächlich auf die Behebung von Komplikationen und die Verbesserung der Lebensqualität. Die Gendefekte sind noch nicht identifiziert worden.⁸ Die Behandlung von Komplikationen umfasst die Behandlung von Knochenbrüchen und den Ersatz von Gelenken.⁶

Komplikationen

Die autosomal rezessiv vererbte Osteopetrose führt zu einer schweren Morbidität, unter anderem:¹

• Knochenmarkversagen mit schwerer Anämie, Blutungen und Infektionen.

• Wachstumseinschränkung und Gedeihstörung.

Prognose

• Ohne Behandlung ist die autosomal rezessive Osteopetrose in 70 % der Fälle tödlich. Der Tod tritt in der Regel innerhalb des ersten Lebensjahrzehnts aufgrund von schwerer Anämie, Blutungen oder Infektionen ein.¹

• Erwachsene mit Osteopetrose sind in der Regel asymptomatisch und haben gute Langzeitüberlebensraten.