Osteopetrose

Synonyme: Marmorknochenkrankheit, Albers-Schönberg-Krankheit

Was ist Osteopetrose?¹

Osteopetrose, oder Marmorknochenkrankheit, wurde erstmals 1904 vom deutschen Radiologen Albers Schönberg als eine erbliche Störung beschrieben, die durch eine erhöhte Knochendichte gekennzeichnet ist (‚Knochen-in-Knochen‘-Erscheinung). Das gestörte Gleichgewicht von Knochenbildung und -umbau führt zu struktureller Brüchigkeit, Neigung zu Frakturen, Skelettdeformitäten und Zahnanomalien.

Die Krankheit wird durch eine fehlerhafte Differenzierung oder Funktion der Osteoklasten verursacht, ist jedoch klinisch und genetisch heterogen und reicht in ihrer Schwere von gutartig bis tödlich im frühen Kindesalter. Basierend auf dem Vererbungsmuster wurden Osteopetrosen in folgende Kategorien eingeteilt:

• Autosomal rezessive Osteopetrose (auch bekannt als infantile maligne Osteopetrose).²

• Autosomal dominante Osteopetrose, die eine im Erwachsenenalter beginnende, gutartigere Form ist.³

Wie häufig ist Osteopetrose? (Epidemiologie)

Osteopetrose hat eine geschätzte Inzidenz von 1 zu 250.000 Neugeborenen in der autosomal-rezessiven Form und 1 zu 20.000 in der autosomal-dominanten Form.⁴

Genetik

Autosomal rezessive Osteopetrose²

Die autosomal rezessive Osteopetrose wird hauptsächlich durch homozygote oder compound heterozygote Mutationen in der TCIRG1-Untereinheit der vakuolären Protonenpumpe auf Chromosom 11q13 verursacht. Andere Formen der autosomal rezessiven infantilen malignen Osteopetrose umfassen:

• Mutationen im CLCN7-Gen auf Chromosom 16p13 und Mutationen im OSTM1-Gen auf Chromosom 6q21.

• Eine mildere, osteoklastenarme Form der autosomal-rezessiven Osteopetrose (OPTB2) wird durch eine Mutation im TNFSF11-Gen (602642) auf Chromosom 13q14 verursacht.

• Eine intermediäre Form wird durch eine Mutation im PLEKHM1-Gen auf Chromosom 17q21 verursacht.

• Eine schwere osteoklastenarme Form, die mit Hypogammaglobulinämie assoziiert ist, wird durch eine Mutation im TNFRSF11A-Gen auf Chromosom 18q22 verursacht.

• Eine andere Form wird durch eine Mutation im SNX10-Gen auf Chromosom 7p15 verursacht.

• Eine Form der autosomal rezessiven Osteopetrose, die mit renaler tubulärer Azidose assoziiert ist, wird durch eine Mutation im CA2-Gen auf Chromosom 8q21 verursacht.

• Eine andere Form wird durch eine Mutation im SLC4A2-Gen auf Chromosom 7q36 verursacht.

Autosomal rezessive Osteopetrose

• Autosomal-dominante Osteopetrose-1 wird durch eine heterozygote Mutation im LRP5-Gen auf Chromosom 11q13 verursacht.⁵

• Autosomal-dominante Osteopetrose-2 (macht 70% der Fälle von autosomal-dominanter Osteopetrose aus) wird durch eine heterozygote Mutation im CLCN7-Gen auf Chromosom 16p13 verursacht.³

Präsentation

Schwere (autosomal rezessive) Osteopetrose¹

• Schwere Symptome, einschließlich Wachstumsverzögerung, Schädelanomalien (Makrozephalie, Stirnwulst, Choanalstenose), Hydrozephalus, Hypokalzämie (defekte Kalziummobilisierungsaktivität der Osteoklasten) und abnorme Zahneruption.

• Nerve compression may cause Blindheit und Taubheit.
  Die abnorme Knochendichte führt zu einer Ausdehnung des Skelettgewebes in die Markhöhlen auf Kosten des Knochenmarks, was zu schwerer Anämie, Blutungen, häufigen Infektionen und Hepatosplenomegalie aufgrund erhöhter extramedullärer Hämatopoese führt. Das begrenzte Knochenmark verursacht auch die Zirkulation einer hohen Anzahl hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen.

• Die erhöhte Anfälligkeit für Infektionen führt zur Entwicklung von Zahnkaries und Gesichtsosteomyelitis, insbesondere nach zahnärztlichen Eingriffen.

Leichte Osteopetrose

• Dies reicht von asymptomatisch und zufällig auf dem Röntgenbild entdeckt bis hin zu mehreren Frakturen sowohl der langen Knochen als auch der kleinen Knochen der Hände und Füße, mit leichter Anämie.

• Patients may present with osteoarthritis or Osteomyelitis.⁶

• Selten führt eine schwerere Form zu Nervenkompression mit Taubheit und Blindheit.

Differentialdiagnose

• Myelofibrose.

• Renale glomeruläre Osteodystrophie.

• Erbliche Hypophosphatämie.

• Fluorose bei Erwachsenen.

• Hypoparathyreoidismus.

• Pseudohypoparathyreoidismus.

• Bleivergiftung.

Untersuchungen

• Die Diagnose wird durch Röntgenaufnahmen gestellt, die in der Regel diagnostisch sind:⁷
  

  • Generalisierte Osteosklerose; die Knochen können gleichmäßig sklerotisch sein, aber abwechselnde sklerotische und durchscheinende Bänder können in den Darmbeinschaufeln und in der Nähe der Enden der langen Knochen beobachtet werden.

  • Knochen können keulenartig sein oder wie ein Knochen im Knochen erscheinen.

  • Der gesamte Schädel ist verdickt und dicht, insbesondere an der Basis.

  • Die Nebenhöhlen sind klein.

  • Wirbel sind sehr radiodicht und können abwechselnde Bänder zeigen (Rugbytrikot-Zeichen).

  • Es kann Hinweise auf Frakturen oder Osteomyelitis geben.

  • Severe osteopetrosis:
    

    • Charakteristische Veränderungen ('Erlenmeyerkolben-Deformität' der Metaphysen) im Röntgenbild.

  • Mild osteopetrosis:
    

    • Röntgenaufnahme zeigt eine allgemeine Zunahme der Knochendichte und Keulenbildung der Metaphysen.

    • In Wirbelkörpern verursachen abwechselnd durchscheinende und dichte Bänder ein sandwichartiges Erscheinungsbild.

• CT-Scans können gelegentlich erforderlich sein, und die Verwendung von MRT beschränkt sich in der Regel auf die Bildgebung des Knochenmarks bei der schweren, rezessiven Erkrankung, die ohne Knochenmarktransplantation normalerweise tödlich verläuft.⁷

• In severe osteopetrosis, the plasma calcium is reduced, and acid phosphatase and calcitriol are raised.

• Genetic testing, which allows for disease confirmation, appropriate management, and assessment of prognosis, as well as for genetische Beratung und pränatale Diagnostik.⁴

Assoziierte Erkrankungen

Deficiency of carbonic anhydrase can cause petrosis associated with renale tubuläre Azidose, cerebral calcification, Wachstumsstörungen und schwere Lernschwierigkeiten.

Behandlung und Management der Osteopetrose

Autosomal rezessive Osteopetrose¹

Da Osteoklasten von hämatopoetischen Vorläufern abstammen, ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) die Therapie der Wahl, was zu einer verbesserten Knochenremodellierung und einer Umkehrung der Panzytopenie und extramedullären Hämatopoese führt.

• Allerdings ist HSCT nur bei intrinsischen Osteoklastendefekten wirksam und wird nicht für Osteopetrose empfohlen, die durch das Fehlen von Osteoklasten aufgrund einer Mutation in TNFSF11 verursacht wird.

• In Fällen mit Beteiligung des ZNS, wie bei Osteopetrose, die durch Mutationen in CLCN7 und OSTM1 verursacht wird und mit primärer Neuropathie verbunden ist, hat sich gezeigt, dass HSCT unwirksam und kontraindiziert ist.

• Intermediäre Osteopetrose, die sowohl schwere dominante Formen mit frühem Beginn als auch rezessive Formen ohne ZNS-Beteiligung umfasst, haben eine bessere Prognose und sind Kandidaten für eine HSZT.

• Aus diesem Grund sind umfangreiche neurologische Untersuchungen mittels CT oder MRT und Elektroenzephalographie erforderlich, insbesondere bei Patienten mit unbekannten Mutationen im CLCN7-Gen.

Bei intermediären und spät einsetzenden Formen kann HSCT größere Risiken als Vorteile bergen. Wenn HSCT nicht angezeigt ist oder geeignete Spender fehlen, werden Patienten empirisch behandelt und erhalten eine konservative Versorgung basierend auf multidisziplinären Ansätzen, entsprechend den klinischen Manifestationen. Diese Interventionen können die Supplementierung von Kalzium und Vitamin D, Kortikosteroide, antimikrobielle Therapie, orthopädische Chirurgie, Neurochirurgie, Transfusionen und Schmerzmanagement umfassen.

Autosomal dominante Osteopetrose

Erwachsene Osteopetrose erfordert keine Behandlung, es sei denn, es treten Komplikationen auf, die eine Behandlung erfordern. Es gibt keine spezifische medizinische Behandlung für den Erwachsenentyp. Das Management konzentriert sich hauptsächlich auf die Korrektur von Komplikationen und die Verbesserung der Lebensqualität. Die Gendefekte wurden noch nicht identifiziert.⁸ Management of complications includes treatment of fractures, and joint replacements.⁶

Komplikationen

Die autosomal rezessive Osteopetrose verursacht schwere Morbidität, einschließlich:¹

• Knochenmarkversagen, mit schwerer Anämie, Blutungen und Infektionen.

• Growth restriction and Gedeihstörung.

Prognose

• Ohne Behandlung ist die autosomal rezessive Osteopetrose in 70 % der Fälle tödlich. Der Tod tritt normalerweise im ersten Lebensjahrzehnt aufgrund schwerer Anämie, Blutungen oder Infektionen ein.¹

• Erwachsene mit Osteopetrose sind normalerweise asymptomatisch und haben gute Langzeitüberlebensraten.