Komplementmängel

Was ist Komplement?¹

Das Komplementsystem ist eine Gruppe von über 20 Serumglykoproteinen, die hauptsächlich von Hepatozyten ausgeschieden werden. Es ist Teil des angeborenen Immunsystems und hat unter anderem folgende Funktionen:

• Förderung der Entzündungsreaktion.

• Hilfe bei der Beseitigung von Krankheitserregern.

• Verstärkung der Immunantwort.

Die Komponenten des Komplementsystems werden durch den Buchstaben "C", gefolgt von einer Zahl, dargestellt. Es gibt auch zwei Proteine, die am alternativen Komplementweg beteiligt sind und als Faktoren bezeichnet werden: Faktor B und Faktor D.

Das Komplementsystem wird in einer Kaskadenfolge aktiviert, die der Kaskade der Blutgerinnung ähnelt.

Die Komplementärkaskade¹

• Die Komplementkaskade besteht aus drei Hauptwegen, die auf unterschiedliche Weise aktiviert werden. Sie alle laufen in einem letzten gemeinsamen Weg, dem C3-Weg, zusammen.

• Dieser gemeinsame Weg führt dazu, dass C5 bis C9 zum Membranangriffskomplex (MAC) zusammengefügt werden. Der MAC zerstört die Zellmembranen und führt zur Zelllyse.

• Der klassische Weg (C1, C4, C2) wird durch das Vorhandensein von Antigen-Antikörper-Immunkomplexen und einigen viralen Hüllen aktiviert.

• Der alternative Signalweg (Faktor B, Faktor D und Properdin) wird durch diese Komponenten aktiviert. Seine Aktivierung ist daher antigenunabhängig.

• Der Mannose-bindende Lektin (MBL)-Stoffwechselweg wird durch MBL, ein von der Leber sezerniertes Akutphasenprotein, aktiviert. MBL erkennt Mikroben und aktiviert rasch die Komplementkaskade, die für eine erste antigenunabhängige Immunabwehr sorgt.

• Die Komplementkaskade wird auf komplexe Weise reguliert und kontrolliert, wobei zellmembranassoziierte Proteine und andere Plasmaproteine beteiligt sind.

Komplementmangel¹

• Komplementmangel ist eine Form der primären Immundefizienz.

• Ein Mangel an einer Komponente des Komplementsystems kann zu einer Schwächung des Immunsystems und zu einer überwältigenden Infektion und Sepsis führen.

• Der Mangel kann vererbt oder erworben, vollständig oder teilweise sein.

• Ein erworbener Mangel kann durch eine Infektion verursacht werden.

• Es wird angenommen, dass MBL-Mangel die häufigste Form ist.

• Eine unkontrollierte oder gestörte Komplementaktivität kann auch Krankheiten verursachen, indem sie Entzündungen fördert. Das Komplementsystem kann an der Entstehung von Autoimmunkrankheiten beteiligt sein.

Epidemiologie

Komplementmängel sind selten. Sie sind jedoch klinisch schlecht charakterisiert und schwer zu erkennen, so dass in der derzeitigen Praxis wahrscheinlich eine erhebliche Unterdiagnose besteht:²

• Komplementmängel machen etwa 2 % aller primären Immunschwächekrankheiten aus.³

• In einem Bericht wird die Prävalenz des C2-Mangels in den westlichen Ländern auf etwa 1/20.000 geschätzt.²

• Es gibt verschiedene Hypothesen über das Vorherrschen verschiedener Rassen, aber es gibt nur wenige eindeutige Beweise, die diese bestätigen. Die Prävalenz der Geschlechter scheint gleich zu sein.

Genetik¹

• Die meisten Komplementdefekte werden autosomal rezessiv vererbt.

• Der Properdin-Mangel kann als X-chromosomale Eigenschaft vererbt werden.

• MBL-Mangel kann sowohl autosomal dominant als auch rezessiv vererbt werden.

• Komplementmängel können auch erworben werden, zum Beispiel nach einer Infektion.

Präsentation

Defizite bei den Komponenten des klassischen Signalwegs (C1, C4, C2)

• Einzelne Personen sind anfällig für Immunkomplexerkrankungen, in der Regel systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es wird angenommen, dass der Komplementmangel dazu führt, dass die zirkulierenden Immunkomplexe nicht abgebaut werden können. Dies wiederum führt zu deren Ablagerung in den Geweben und einer damit verbundenen Entzündungsreaktion.⁴Eine verminderte Beseitigung apoptotischer Zellen durch das Komplementsystem kann auch zur Entwicklung von Autoantigenen führen.

• Ein C2-Mangel wird auch mit wiederkehrenden bakteriellen Infektionen und einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht. Es wird angenommen, dass er die Entwicklung von Atherosklerose beeinflusst.⁵⁶

MBL-Mangel

• Klassischerweise treten rezidivierende eitrige Infektionen im Kindesalter auf.

• Ein Mangel an MBL erhöht die Anfälligkeit für Infektionen mit Saccharomyces cerevisiae sowie für Pneumokokken- und Neisserieninfektionen.¹⁷Pneumokokken-Infektionen sind besonders häufig.

• Es besteht auch ein Zusammenhang mit SLE und möglicherweise Atherosklerose.¹

Mangel an Komponenten des alternativen Weges (Properdin, Faktor B und Faktor D)

• Betroffene Personen sind anfällig für Pneumokokken- und Meningokokken-Infektionen.

• Bei einem Properdin-Mangel besteht ein besonderes Risiko für eine überwältigende neisserielle Infektion.

C3-Mangel

• C3 ist für die Opsonisierung (die Beschichtung pathogener Zellen mit Opsonin, um die Phagozytose zu erleichtern) erforderlich.

• Ein Defekt im Komplementweg, der zu einem Mangel an C3 führt, kann zu Problemen bei der Opsonisierung führen. Es kann ein Mangel an C3 selbst oder ein Mangel an anderen Komplementkomponenten im klassischen, alternativen oder MBL-Weg (d. h. über C3 in der Kaskade) vorliegen.

• Ein primärer C3-Mangel tritt in der Regel im frühen Lebensalter mit einer überwältigenden Infektion mit eingekapselten Organismen auf.

• Es besteht auch eine Neigung zu Bindegewebserkrankungen.

MAC-Mängel (C5-C9)

• Wiederkehrende Infektionen sind ebenfalls ein Merkmal.

• Eine Infektion mit Neisseria meningitidis ist besonders häufig. Seltenere Serotypen dieses Organismus wie Y und W135 sind häufig die Ursache der Infektion.¹⁸

Leiner-Krankheit⁹

• Dies ist eine pädiatrische Erkrankung, die mit einem Mangel an C5 einhergeht. Es wurde auch über einen C3- und C4-Mangel berichtet.

• Sie verursacht Auszehrung, chronischen Durchfall und eine weit verbreitete seborrhoische Dermatitis.

Mangel an komplementregulatorischen Proteinen

• Wenn die Proteine, die die Komplementkaskade regulieren, mangelhaft sind, kann das Komplementsystem überaktiviert werden.

• C1-Inhibitor (C1-INH) ist ein hemmendes Protein, das den klassischen Signalweg reguliert. Ein Mangel führt zu Angioödemen. Ein C1-INH-Mangel kann erblich bedingt sein, was zu einem hereditären Angioödem führt, oder erworben sein.¹⁰

• Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie kann auch als Folge einer Überaktivierung des Komplementsystems auftreten.

Differentialdiagnose

• Immunglobulinmangel.

• Andere Ursachen der Immunsuppression - z. B. Steroide, Chemotherapie, Leukämie.

• Zufällige Infektion mit relevanten Organismen.

• Unbeabsichtigte Autoimmunerkrankung.

Nachforschungen

• Jede vorliegende Infektion sollte angemessen untersucht und der verursachende Organismus identifiziert werden.

• Fragen Sie nach einer familiären Vorbelastung mit SLE.

• Der Test auf das klassische hämolytische Komplement (CH50) im Gesamtserum dient zur Feststellung von Komplementmängeln im klassischen Weg. Dabei wird die Fähigkeit des Patientenserums untersucht, mit Antikörpern beschichtete Schafserythrozyten zu lysieren.¹¹

• Der alternative hämolytische Komplementtest (AP50) dient zum Nachweis von Komplementmängeln auf dem alternativen Weg (AP). Er wird auch AH50 genannt.

• Spezifische Tests mit dem Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) oder anderen Techniken können zur Messung der Konzentrationen einzelner Komplementproteine, Inhibitorproteine und assoziierter Faktoren eingesetzt werden.

• Wird ein Komplementmangel auf dem klassischen Weg festgestellt, sollten das Vorhandensein und die Auswirkungen einer Immunkomplexerkrankung untersucht werden (z. B. Bewertung von Endorganschäden mittels Urinanalyse oder Kreatinin-Clearance). Dies kann den Arzt auf die Notwendigkeit einer aktuellen oder künftigen Therapie zur Behandlung der Immunkomplexerkrankung aufmerksam machen.

Verwaltung

• Infektionen sollten aggressiv mit geeigneten Mitteln gemäß den örtlichen Protokollen behandelt werden.

• Autoimmunerkrankungen sollten mit einer immunsuppressiven Therapie nach den für die jeweilige Krankheit geltenden Protokollen behandelt werden. Dies kann zu einer erhöhten Infektionsanfälligkeit führen, und es muss oft ein Gleichgewicht zwischen der Kontrolle der Immunkomplexerkrankung und der erhöhten Infektionsanfälligkeit gefunden werden.

• Ein aus Plasma gewonnenes C1-INH-Konzentrat wurde erfolgreich bei Menschen mit hereditärem Angioödem und C1-INH-Mangel eingesetzt.¹² Eine Androgentherapie kann auch zur Vorbeugung von Anfällen bei hereditärem Angioödem eingesetzt werden.¹³

• Bei anderen Komplementmängeln ist die Behandlung derzeit nur unterstützend.

• Patienten mit Komplementmangel sollten gegen Pneumokokken, Meningokokken und Hämophilus-Infektionen geimpft werden.

• Patienten und Familienangehörige/Betreuer sollten darüber aufgeklärt werden, dass sie sich bei Verdacht auf eine Infektion frühzeitig in Behandlung begeben sollten.

Komplikationen

• Tod aufgrund einer überwältigenden Infektion.

• ZNS-Schäden durch rezidivierende Meningitis.

• Schädigung der Atemwege durch wiederkehrende Infektionen.

• Ungewöhnliche oder okkulte Infektionen.

• Schädigung der Endorgane durch zirkulierende Immunkomplexe - z. B. bei chronischen Nierenerkrankungen.

Prognose

• C3-Mangel kann zu wiederkehrenden Infektionen mit schweren Folgeerscheinungen und hoher Morbidität und Mortalität führen. Im frühen Leben kann es zu einer überwältigenden Sepsis kommen.

• Defizite bei den Komponenten des MAC (C5-C9) führen in der Regel zu weniger schweren Infektionen und haben bei sorgfältiger Behandlung eine bessere Prognose.

• Menschen mit einem Mangel am klassischen Signalweg haben ein hohes Risiko, eine Autoimmunerkrankung zu entwickeln, aber ein geringeres Risiko, an einer Sepsis zu erkranken.

Screening

• Die Familienmitglieder sollten untersucht werden.

• Bei einer wiederkehrenden Infektion sollte ein Screening in Betracht gezogen werden.

• Auch nach einer Meningokokkeninfektion ist eine Infektion in Betracht zu ziehen, wenn ein ungewöhnlicher Serotyp die Infektion ausgelöst hat, wenn die Infektion rezidivierend ist, wenn die Infektion auf eine ungewöhnliche Ursache folgte oder wenn es zuvor verdächtige Infektionen gegeben hat.¹⁴