Hereditäres Angioödem

Synonyme: HAE, hereditäres angioneurotisches Ödem, C1-Inhibitormangel, C1-Esterase-Inhibitormangel, familiäres angioneurotisches Ödem, hereditäres bradykinininduziertes Angioödem, hereditäres nicht histamininduziertes Angioödem

Was ist hereditäres Angioödem?

Hereditäres Angioödem (HAE) ist eine seltene genetische Erkrankung, die Episoden von Angioödemen verursacht - einschließlich lebensbedrohlicher Kehlkopfödem. Episoden können unvorhersehbar sein oder durch Faktoren wie Trauma, Medikamente oder zahnärztliche Behandlungen ausgelöst werden.

Die Inzidenz beträgt ungefähr 1 zu 50.000, obwohl es geografische Unterschiede geben kann.¹ It can affect people of any ethnic group or gender. Usually it presents in childhood, with the mean age of onset being between 8 and 12 years.²

Das Ödem wird durch eine erhöhte Durchlässigkeit der Blutgefäße ausgelöst. Bradykinin ist der Hauptmediator, der in den meisten Fällen beteiligt ist. Bradykinin wird aus Plasmakininen durch Kallikrein oder Kallidin gebildet.

The net result is episodes of massive local oedema, ie angio-oedema. (In Angioödem, the swelling is subcutaneous or submucosal rather than epidermal, so Urtikaria is absent.) The affected organs in HAE are the skin and mucosa, including the upper airway and gastrointestinal (GI) tract.

Eine Reihe verschiedener Typen wird erkannt. Die überwiegende Mehrheit sind Typen I und II, und die meisten der veröffentlichten Forschungsarbeiten und Richtlinien beziehen sich nur auf diese Typen.

HAE Typen I und II

Typen I und II sind klinisch identisch und beinhalten einen Mangel oder eine Fehlfunktion des Proteins C1-Inhibitor (C1-INH) - auch C1-Esterase-Inhibitor genannt. C1-INH ist Teil des Komplementsystems, des Gerinnungssystems und des fibrinolytischen Systems.

• Typ I hat niedrige C1-INH-Werte (die Mehrheit der Fälle).

• Typ II hat eine beeinträchtigte Funktion von C1-INH.

Typen I und II werden durch eine von Hunderten möglichen unterschiedlichen Mutationen im SERPING1-Gen verursacht, das für C1-INH kodiert. Sie werden autosomal dominant vererbt.

Andere Typen

C1-INH ist normal.

• HAE mit Mutation im Faktor-XII-Gen (HAE-FXII).

• HAE mit Mutation im Angiopoietin‐1-Gen (HAE‐ANGPTI).

• HAE mit Mutation im Plasminogen-Gen (HAE‐PLG).

• HAE aufgrund unbekannter Mutationen (HAE‐UNK).

Diese anderen seltenen Typen sind nicht Teil der folgenden Diskussion, aber es gibt einige ähnliche klinische Merkmale und einige der Behandlungsoptionen könnten relevant sein.

Angio-oedema also occurs as an acquired condition. C1‐INH deficiency can be acquired, or there are other causes. See the separate Angioödem article.

Typen I und II treten normalerweise in der Kindheit auf, obwohl sie anfangs möglicherweise nicht erkannt werden. Die Symptome können sich mit der Pubertät verschlimmern. Oft gibt es eine familiäre Vorgeschichte, aber auch neue Mutationen treten auf.

Klinische Merkmale

Wiederkehrende Episoden von Angioödem und/oder Bauchschmerzen - können beinhalten:

• Larynxödem - kann tödlich sein:

Symptome und Anzeichen eines Kehlkopfödems

• Hals - wund, eng, juckend, Kloß, 'etwas steckt fest' oder Dysphagie.

• Stimmveränderungen - hoch, heiser, rau oder mit einem resonanten, 'bellenden' Husten oder unfähig zu sprechen.

• Symptome/Anzeichen von Atemnot - z.B. Stridor, Dyspnoe, Erstickungsangst, Angst/Unruhe; der Patient kann mit Daumen und Zeigefinger seinen/ihren Hals umfassen (das universelle Zeichen des Erstickens).

Beachten Sie, dass Schwellungen im Gesicht, an den Lippen oder im Mund auf den Kehlkopf übergreifen können.

• Localised subcutaneous swelling:
  

  • Das Ödem ist umschrieben und nicht eindrückbar.

  • Es gibt keine Nesselsucht oder Juckreiz.

  • Es kann zu prodromalem Brennen, Kribbeln, Erythem oder einem schlängelnden Ausschlag (Erythema marginatum) kommen.

• Abdominal symptoms:
  

  • Kann ein klinisches Bild eines Darmverschlusses oder eines akuten Abdomens mit Druckschmerz und Abwehrspannung ergeben.

  • Zu den Symptomen gehören Bauchschmerzen (können stark oder plötzlich auftreten), Übelkeit und Erbrechen, Durchfall, Verstopfung und Bauchauftreibung.

  • Große Flüssigkeitsverschiebungen mit Aszites oder hypovolämischem Schock können auftreten.

Für Bilder von Angioödem, siehe DermNet NZ Referenz.⁴

Muster der Anfälle

• Der typische Verlauf von Anfällen beginnt über mehrere Stunden, aber die Symptome können sich manchmal viel schneller entwickeln. Unbehandelt nehmen die Symptome normalerweise über zwei Tage zu und klingen nach zwei bis fünf Tagen ab. Bauchschmerzen können plötzlich auftreten.

• Die Häufigkeit der Anfälle variiert zwischen den Individuen - z.B. von wöchentlich bis jährlich; sie können unvorhersehbar sein.

• Precipitating factors for attacks include:
  

  • Trauma oder Operation, einschließlich kleinerer Verletzungen oder Zahnbehandlungen.

  • Infektionen.

  • Psychologischer Stress.

  • Menstruation.

  • Längeres Stehen oder sich wiederholende tägliche Aktivitäten.

  • Medikamente - Angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE) Hemmer, Östrogene (Gestagene können schützend wirken).

  • Es gibt möglicherweise keinen offensichtlichen Auslöser.

  • In der Schwangerschaft können sich die Symptome verbessern oder verschlechtern.

Hinweise auf eine Diagnose von HAE sind:

• Familiengeschichte. (In mindestens 75% der Fälle vorhanden).

• Wiederkehrende Episoden von nicht-urtikariellen Schwellungen, die länger als 24 Stunden anhalten und nicht auf Antihistaminika ansprechen.

• Kehlkopfödem.

• Wiederkehrende, unerklärliche Bauchschmerzen und Erbrechen.

• Symptome, die in der Kindheit beginnen und sich in der Jugend verschlimmern.

• Fehlen von urtikariellen Quaddeln (obwohl einige gleichzeitig bestehende urtikarielle Zustände haben können, da diese relativ häufig sind).

Die empfohlenen Anfangstests sind:

• Serum-Komplementfaktor 4 (C4) Spiegel.

• C1-Inhibitor (C1-INH) Antigen-Proteinspiegel.

• C1-INH-Funktion (falls verfügbar).

NB: Tests müssen ohne Behandlung durchgeführt werden. Die Interpretation der Ergebnisse kann schwierig sein, insbesondere bei Kleinkindern. Tests bei Kindern unter 1 Jahr sind möglicherweise nicht zuverlässig und sollten nach dem 1. Lebensjahr bestätigt werden.

Genetische Tests können in einigen Fällen hilfreich sein, insbesondere wenn genetische Beratung erforderlich ist.

Interpretation:

• If low C4 and C1-INH levels (always confirm by a second measurement):
  

  • Wenn es eine positive Familienanamnese gibt, hat der Patient HAE Typ 1.

  • Wenn keine familiäre Vorgeschichte vorliegt, messen Sie das Serum-C1q-Antigenprotein (C1q) und berücksichtigen Sie das Alter bei Beginn (früher Beginn und normales C1q deuten auf HAE Typ 1 hin; späterer Beginn und/oder niedriges C1q deuten auf erworbenes Angioödem hin).

• If C4 quantity is low but C1-INH normal or high (always confirm by a second measurement):
  

  • Messung der C1-INH-Funktion (erfordert ein entsprechend ausgestattetes Labor):

    • Wenn die C1-INH-Funktion reduziert ist, lautet die Diagnose HAE Typ 2.

    • Wenn normal, ziehen Sie andere Ursachen für einen niedrigen Komplement C4 in Betracht.

• Wenn C4 und C1-INH-Protein normal sind, wiederholen Sie die Tests während eines Anfalls. Wenn sie immer noch normal sind, ziehen Sie medikamenteninduziertes Angioödem oder seltenere HAE-Typen in Betracht.

Basisuntersuchungen nach der Diagnose
Da die Behandlung Blutprodukte und Androgene umfassen kann, werden Basisuntersuchungen empfohlen: Blutbild, Leber- und Nierenfunktion, Lipidprofil, Serologie für blutübertragbare Infektionen, Urinanalyse und Leber/Milz-Ultraschall.

• Erworbenes Angioödem.

• Idiopathisches Angioödem.

• Allergisches Angioödem.

• ACE-Hemmer-induziertes Angioödem.

Management umfasst:

• Notfallbehandlung von Anfällen (siehe Kasten unten).

• Patientenschulung und Bewusstsein; möglicherweise eigene Notfallversorgung erforderlich.

• Gute Verbindungen zu Notaufnahmen.

• Prophylaxis:
  

  • Kurzzeitversicherung für Eingriffe - z. B. Zahnbehandlungen, Untersuchungen der oberen Atemwege oder des Magen-Darm-Trakts.

  • Langzeitprophylaktische Medikamente bei Bedarf.

  • Vermeidung von Auslösern.

  • Impfung gegen häufige Krankheiten wie Grippe.

• Tests von Familienmitgliedern werden aufgrund der potenziellen Ernsthaftigkeit eines Angriffs empfohlen.

• Patienten, die wahrscheinlich Blutprodukte erhalten, sollten gegen Hepatitis B und Hepatitis A geimpft sein.

Pharmazeutische Wirkstoffe zur Behandlung von HAE

• C1-INH-Konzentrate. Diese sind Erstlinienbehandlungsoptionen für den akuten und prophylaktischen Einsatz. Sie wirken schnell (innerhalb von 30 Minuten bis zu wenigen Stunden) und können intravenös oder subkutan verabreicht werden. Sie sind für die Selbstverabreichung zugelassen:^{7 8}

  • Plasma-abgeleitetes C1-INH-Konzentrat: Verfügbar als Berinert®, Cinryze® oder Cetor® - letzteres nicht im Vereinigten Königreich.

  • Rekombinantes C1-INH-Konzentrat: Conestat alfa - (Ruconest®).

• Bradykinin-Rezeptor-Inhibitor: Icatibant (Firazyr®).

• Kallikrein-Inhibitor: Ecallantid (nicht im Vereinigten Königreich verfügbar.)

• Abgeschwächte Androgene - z. B. Danazol. Diese erhöhen die hepatische Produktion von C1-INH. Es gibt Warnhinweise bezüglich langfristiger Nebenwirkungen. Vermeiden Sie die Anwendung bei Kindern und in der Schwangerschaft (mit bestimmten Ausnahmen für den kurzfristigen Gebrauch, siehe unten).

• Antifibrinolytische Medikamente - z.B. Tranexamsäure. Diese hemmen den fibrinolytischen Weg und schonen C1-INH. Die Evidenz dafür ist schwach, aber einige Menschen finden sie möglicherweise hilfreich für die Langzeitprophylaxe, insbesondere wenn andere Behandlungsoptionen nicht verfügbar oder kontraindiziert sind.

Kurzzeitprophylaxe

Beachten Sie, dass:

• Bei der Anästhesie birgt die Intubation ein erhebliches Risiko für ein Kehlkopfödem.

• Bei zahnärztlichen Behandlungen kann selbst eine kleine Behandlung mit lokaler Betäubung einen Anfall auslösen. Es besteht das Risiko verzögerter HAE-Symptome, und es sind Todesfälle selbst nach kleineren zahnärztlichen Eingriffen aufgetreten. Patienten müssen informiert sein und Zugang zu Notfallbehandlungen haben.

• Verfahren, die die oberen Atemwege oder den oberen GI-Trakt betreffen können, können Anfälle auslösen (Bronchoskopie, Gastroskopie usw.).

• Prophylaxe garantiert keine Freiheit von Kehlkopfödem, daher ist Wachsamkeit während und nach den Eingriffen immer notwendig.

Prophylaxe für Verfahren (z. B. Operationen, Endoskopien, Zahnbehandlungen):

• Geben Sie C1-INH so nah wie möglich am Eingriff.

• Die Dosis wurde nicht endgültig festgelegt, wird jedoch in der Regel mit 1.000 Einheiten oder 20 Einheiten/kg plasma-abgeleitetem C1-INH empfohlen.

• Eine zweite, gleiche Dosis sollte während des Verfahrens verfügbar sein.

• Täglich nach Bedarf wiederholen, bis kein Risiko für Angioödem mehr besteht.

• FFP kann als Zweitlinienoption verwendet werden. Androgene können ebenfalls eingesetzt werden, aber Richtlinien empfehlen, C1-INH stark zu bevorzugen.

Langzeitprophylaxe

Auslöser reduzieren

• Gute Zahnpflege.

• Behandeln Sie Infektionen umgehend; geben Sie Impfungen.

• Avoid certain drugs:
  

  • Östrogene - z. B. in Verhütung und Hormonersatztherapie. Progesteron-Verhütungsmittel sind vorzuziehen und können schützend wirken.

  • ACE-Hemmer (möglicherweise können Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten mit Vorsicht verwendet werden). Bei Bluthochdruck werden Betablocker und Diuretika bevorzugt.

  • Plasminogenaktivatoren stellen ein theoretisches Risiko dar, das durch ihren Nutzen aufgewogen werden kann.

• Treating Helicobacter pylori may be beneficial.⁹

Medikamente zur Langzeitprophylaxe
Dies sollte in Betracht gezogen werden, wenn häufige und/oder schwere Anfälle auftreten oder wenn die Behandlung akuter Anfälle unwirksam oder nicht verfügbar ist. Die Behandlung sollte mindestens einmal im Jahr von einem Spezialisten überprüft werden. Beachten Sie, dass die Anzahl der Anfälle weder die Schwere noch die Beteiligung der Atemwege bei zukünftigen Anfällen vorhersagt. Auch bei Einnahme von Prophylaxe kann es zu einer Kehlkopfverengung kommen.

Falls erforderlich, wird als empfohlene Erstlinientherapie C1-INH aus Plasma empfohlen - speziell Cinryze® im Vereinigten Königreich. Dies sollte zweimal wöchentlich subkutan verabreicht werden.

Androgene (z. B. Danazol) können als Zweitlinienbehandlung eingesetzt werden, haben jedoch ein deutlich höheres Potenzial für Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und Kontraindikationen. Sie sind kontraindiziert in der Kindheit (bis das Wachstum abgeschlossen ist) sowie bei Schwangerschaft, Stillzeit, Hepatitis oder Krebs. Antifibrinolytika werden in den meisten Fällen nicht zur Prophylaxe empfohlen.

Die Behandlungskosten sind ein Problem.¹⁰ NHS commissioning guidelines in 2016 recommended C1-INH treatment in people who have two or more clinically significant attacks per week and only for those who are intolerant of oral treatments such as danazol, or in whom these are contra-indicated.² International guidelines in 2018, however, advise C1-INH treatment as first-line for all those who require prophylactic treatment.¹ The definition of those who are affected severely enough to warrant prophylactic treatment is an individualised one in these guidelines. A 2014 UK consensus statement intriguingly states "Treatment of HAE should follow international guidance and standards, whilst considering the resources available in the UK", followed by "Patients should take their medication according to clinical need rather than financial considerations."⁶

Berotralstat zur Vorbeugung wiederkehrender Anfälle von hereditärem Angioödem
Berotralstat ist ein selektiver Inhibitor von Plasmakallikrein, der durch Blockierung der enzymatischen Aktivität von Plasmakallikrein bei der Freisetzung von Bradykinin wirkt, dem wichtigsten biologischen Peptid, das Schwellungen und Schmerzen bei HAE-Attacken fördert.

Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) hat Berotralstat als Option zur Vorbeugung wiederkehrender Anfälle von hereditärem Angioödem bei Personen ab 12 Jahren empfohlen, jedoch nur, wenn:

• Sie haben mindestens zwei Angriffe pro Monat; und

• Es wird gestoppt, wenn die Anzahl der Angriffe pro Monat nach drei Monaten nicht um mindestens 50% reduziert wird.

Schwangerschaft

• Schwangere Frauen sollten von einem Spezialisten für HAE überwacht werden.

• Diagnosetests sollten in der Schwangerschaft mit Vorsicht interpretiert werden, da sich die C1-INH-Werte während der Schwangerschaft ändern.

• Akute Anfälle sollten mit C1-INH behandelt werden.

• Prophylaxe: C1-INH ist am sichersten. Attenuierte Androgene sind kontraindiziert (außer kurzfristige Prophylaxe im dritten Trimester, wie oben). Tranexamsäure kann in Betracht gezogen werden, aber die Wirksamkeit ist nicht bewiesen.

• C1-INH-Konzentrate sollten auch zur prä-prozeduralen Prophylaxe während der Schwangerschaft verwendet werden.

• Labour and delivery:
  

  • Verursachen normalerweise keine akuten Anfälle, können dies jedoch tun. Eine enge Nachverfolgung ist für 72 Stunden nach der Lieferung erforderlich.

  • Eine vaginale Entbindung ist, wenn möglich, vorzuziehen.

  • C1-INH sollte verfügbar sein. Es kann zu Beginn der Wehen verabreicht werden, abhängig von der Vorgeschichte der HAE-Attacken während der Schwangerschaft.

  • Regionale Analgesie (z.B. Epiduralanästhesie) ist der Intubation vorzuziehen.

  
  Stillen kann die Anzahl der Anfälle erhöhen, wird jedoch aufgrund eines günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses weiterhin empfohlen. C1-INH gilt als sicher in Schwangerschaft und Stillzeit. Androgene sind für stillende Frauen kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche

Plasma-abgeleitetes C1-INH ist für den Einsatz bei akuten Anfällen und zur Prophylaxe im Kindesalter zugelassen. SDP und FFP sind Optionen der zweiten Wahl. Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von rekombinantem C1-INH und Icatibant bei Kindern laufen und sind in einigen Ländern für die Anwendung im Kindes- oder Jugendalter zugelassen. Antifibrinolytika (z. B. Tranexamsäure 20-40 mg/kg) sind für die Prophylaxe bei Kindern aufgrund ihres besseren Sicherheitsprofils Androgenen vorzuziehen, aber die Wirksamkeit ist nicht bekannt. Individuelle Behandlungspläne sind für Kinder erforderlich und müssen regelmäßig überprüft werden. Notfallmedikamente müssen für Schulausflüge, Ferien usw. verfügbar sein. Lehrer, Kinderbetreuer usw. benötigen Informationen über den Zustand und das Management akuter Anfälle.

Das Hauptrisiko ist der Tod durch Kehlkopfverengung:

• Ein Kehlkopfödem hat eine hohe Sterblichkeitsrate, wenn es unbehandelt bleibt.

• Es kann sogar bei Kindern, bei einem ersten Anfall und bei Patienten ohne vorherige Geschichte von Atemwegsverengungen auftreten.¹¹

• Im Vereinigten Königreich starben 2008 fünf Menschen an Angioödem.²

• Ein britisches Audit von 2013 über 376 Patienten in England, Wales und Schottland, bei denen hereditäres oder erworbenes Angioödem diagnostiziert wurde (von denen 91% Typ I oder II HAE hatten), berichtete von einer Familiengeschichte mit 55 Todesfällen in 33 Familien, wobei die Anzahl der Todesfälle pro Familie zwischen eins und drei lag.¹²

Weitere Komplikationen:

• Fehldiagnose von Bauchschmerzen oder unangemessene Laparotomien.

• Komplikationen der Behandlung - z. B. Nebenwirkungen von Androgenen.

• Es besteht ein Infektionsrisiko bei der Verwendung von Blutprodukten, aber plasma-abgeleitetes C1-INH hat bisher eine gute Sicherheitsbilanz.

• Die Lebensqualität ist beeinträchtigt und die Krankheitslast wird als hoch berichtet.¹³

• Der Kallikrein-Inhibitor Ecallantid (Kalbitor®, früher DX-88) ist in den USA zur Behandlung von HAE-Attacken zugelassen, jedoch besteht ein Risiko für Anaphylaxie. In Europa wurde er nicht zugelassen.

• Ein weiterer neuer Kallikrein-Inhibitor hat in Studien Wirksamkeit gezeigt und ist in den USA zugelassen.¹⁴ Lanadelumab is a fully human monoclonal antibody that targets kallikrein and prevents the production of bradykinin. It is administered subcutaneously. It does not currently have a marketing authorisation in the UK for preventing angio-oedema attacks in hereditary angio-oedema, but has been studied in trials in people aged 12 or more who have at least one attack every four weeks. It is under review by NICE as a possible treatment option for prophylaxis, and is undergoing further trials.¹⁵