Hereditäre Angioödeme

Synonyme: HAE, hereditäres angioneurotisches Ödem, C1-Inhibitor-Mangel, C1-Esterase-Inhibitor-Mangel, familiäres angioneurotisches Ödem, hereditäres Bradykinin-induziertes Angioödem, hereditäres nicht-Histamin-induziertes Angioödem

Was ist ein hereditäres Angioödem?

Das hereditäre Angioödem (HAE) ist eine seltene genetische Erkrankung, die zu schubweise auftretenden Angioödemen führt - einschließlich lebensbedrohlicher Kehlkopfödeme. Die Anfälle können unvorhersehbar sein oder durch Faktoren wie Traumata, Medikamente oder Zahnbehandlungen ausgelöst werden.

Wie häufig ist das hereditäre Angioödem? (Epidemiologie)

Die Inzidenz liegt bei etwa 1:50.000, wobei es geografische Unterschiede geben kann.¹ Sie kann Menschen aller ethnischen Gruppen und Geschlechter betreffen. In der Regel tritt die Krankheit in der Kindheit auf, wobei das mittlere Erkrankungsalter zwischen 8 und 12 Jahren liegt.²

Ätiologie und Pathophysiologie¹

Das Ödem wird durch eine erhöhte Durchlässigkeit der Blutgefäße ausgelöst. Bradykinin ist in den meisten Fällen der Hauptmediator. Bradykinin wird aus Plasmakininen durch Kallikrein oder Kallidin gebildet.

Das Endergebnis sind Episoden massiver lokaler Ödeme, d. h. Angioödeme. (Bei einem Angioödem ist die Schwellung eher subkutan oder submukös als epidermal, so dass keine Urtikaria auftritt.) Die betroffenen Organe bei HAE sind die Haut und die Schleimhäute, einschließlich der oberen Atemwege und des Magen-Darm-Trakts (GI).

Es gibt eine Reihe von verschiedenen Typen. Die überwiegende Mehrheit sind die Typen I und II, und die meisten veröffentlichten Forschungsarbeiten und Leitlinien beziehen sich nur auf diese Typen.

HAE-Typen I und II

Die Typen I und II sind klinisch identisch und beinhalten einen Mangel oder eine Fehlfunktion des Proteins C1-Inhibitor (C1-INH) - auch C1-Esterase-Inhibitor genannt. C1-INH ist Teil des Komplementsystems, des Gerinnungssystems und des fibrinolytischen Systems.

• Beim Typ I ist der C1-INH-Spiegel niedrig (die meisten Fälle).

• Beim Typ II ist die Funktion von C1-INH beeinträchtigt.

Die Typen I und II werden durch eine von Hunderten möglicher verschiedener Mutationen im SERPING1-Gen verursacht, das für C1-INH kodiert. Sie werden autosomal-dominant vererbt.

Andere Typen

C1-INH ist normal.

• HAE mit Mutation im Faktor-XII-Gen (HAE-FXII).

• HAE mit Mutation im Angiopoietin-1-Gen (HAE-ANGPTI).

• HAE mit Mutation im Plasminogen-Gen (HAE-PLG).

• HAE aufgrund von unbekannten Mutationen (HAE-UNK).

Diese anderen seltenen Formen sind nicht Gegenstand der folgenden Erörterung, aber es gibt einige ähnliche klinische Merkmale und einige der Behandlungsmöglichkeiten können relevant sein.

Angioödeme treten auch als erworbene Erkrankung auf. Ein C1-INH-Mangel kann erworben sein, oder es gibt andere Ursachen. Siehe den separaten Artikel über Angioödeme.

Symptome des hereditären Angioödems (Darstellung)³

Die Typen I und II treten in der Regel in der Kindheit auf, können aber anfangs unerkannt bleiben. Die Symptome können sich in der Pubertät verschlimmern. Oft gibt es eine Familienanamnese, aber auch neue Mutationen kommen vor.

Klinische Merkmale

Wiederkehrende Episoden von Angioödemen und/oder Unterleibsschmerzen - können auftreten:

• Larynxödem - kann tödlich sein:

Symptome und Anzeichen eines Larynxödems

• Hals - wund, eng, juckend, Klumpen, "etwas steckt fest" oder Dysphagie.

• Stimmveränderungen - hoch, heiser, rau oder mit resonantem, "bärigem" Husten oder Unfähigkeit zu sprechen.

• Symptome/Anzeichen von Atemnot - z. B. Stridor, Dyspnoe, Angst vor Erstickung, Angst/Aufregung; der Patient kann sich mit Daumen und Zeigefinger an die Kehle fassen (das universelle Erstickungszeichen).

Beachten Sie, dass Schwellungen im Gesicht, an den Lippen oder im Mund auf den Kehlkopf übergreifen können.

• Lokalisierte subkutane Schwellung:
  

  • Das Ödem ist umschrieben und nicht löchrig.

  • Urtikaria oder Juckreiz treten nicht auf.

  • Im Anfangsstadium kann es zu Brennen, Kribbeln, Erythem oder einem serpiginösen Ausschlag (Erythema marginatum) kommen.

• Unterleibssymptome:
  

  • Kann das klinische Bild einer Darmobstruktion oder eines akuten Abdomens mit Druckempfindlichkeit und Abwehrspannung vermitteln.

  • Zu den Symptomen gehören Bauchschmerzen (die stark sein oder plötzlich auftreten können), Übelkeit und Erbrechen, Durchfall, Verstopfung und Blähungen im Bauchraum.

  • Große Flüssigkeitsverschiebungen mit Aszites oder hypovolämischem Schock können auftreten.

Bilder von Angioödemen finden Sie in der DermNet NZ-Referenz.⁴

Muster der Angriffe

• Typischerweise treten die Anfälle innerhalb von mehreren Stunden auf, doch können sich die Symptome manchmal auch viel schneller entwickeln. Unbehandelt nehmen die Symptome in der Regel innerhalb von zwei Tagen zu und klingen nach zwei bis fünf Tagen ab. Die Unterleibsschmerzen können plötzlich auftreten.

• Die Häufigkeit der Anfälle variiert von Person zu Person - z. B. von wöchentlich bis jährlich; sie können unvorhersehbar sein.

• Zu den auslösenden Faktoren für Angriffe gehören:
  

  • Trauma oder chirurgische Eingriffe, einschließlich kleinerer Traumata oder Zahnbehandlungen.

  • Infektionen.

  • Psychische Belastung.

  • Die Menstruation.

  • Längeres Stehen oder sich wiederholende tägliche Aktivitäten.

  • Medikamente - Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, Östrogene (Gestagene können schützend wirken).

  • Möglicherweise gibt es keinen offensichtlichen Auslöser.

  • In der Schwangerschaft können sich die Symptome verbessern oder verschlimmern.

Diagnose des hereditären Angioödems (Untersuchungen)¹

Anhaltspunkte für eine HAE-Diagnose sind:

• Familienanamnese. (in mindestens 75 % der Fälle vorhanden).

• Wiederkehrende Episoden nicht-urtikarieller Schwellungen, die >24 Stunden andauern und nicht auf Antihistaminika ansprechen.

• Larynx-Ödem.

• Wiederkehrende, unerklärliche Unterleibsschmerzen und Erbrechen.

• Die Symptome beginnen in der Kindheit und verschlimmern sich im Jugendalter.

• Keine urtikariellen Quaddeln (auch wenn einige Patienten gleichzeitig an Urtikaria erkrankt sein können, da diese relativ häufig vorkommen).

Die empfohlenen ersten Tests sind:

• Serumspiegel des Komplementfaktors 4 (C4).

• C1-Inhibitor (C1-INH)-Antigenproteinspiegel.

• C1-INH-Funktion (falls vorhanden).

NB: tests must be done off treatment. Interpretation of results may be difficult, especially in young children. Tests of children aged <1 year may not be reliable and should be confirmed after age 1.

Gentests können in einigen Fällen hilfreich sein, insbesondere wenn eine genetische Beratung erforderlich ist.

Auslegung:

• Bei niedrigen C4- und C1-INH-Werten (immer durch eine zweite Messung bestätigen):
  

  • Liegt eine positive Familienanamnese vor, hat der Patient HAE Typ 1.

  • Wenn es keine Familienanamnese gibt, messen Sie das C1q-Antigen-Protein (C1q) im Serum und berücksichtigen Sie das Alter des Ausbruchs (ein früher Ausbruch und ein normales C1q deuten auf ein HAE Typ 1 hin; ein später Ausbruch und/oder ein niedriges C1q deuten auf ein erworbenes Angioödem hin).

• Wenn die C4-Menge niedrig, aber C1-INH normal oder hoch ist (immer durch eine zweite Messung bestätigen):
  

  • Messung der C1-INH-Funktion (erfordert ein entsprechend ausgestattetes Labor):

    • Ist die C1-INH-Funktion reduziert, lautet die Diagnose HAE Typ 2.

    • Ist der Wert normal, müssen andere Ursachen für einen niedrigen C4-Wert in Betracht gezogen werden.

• Wenn C4 und C1-INH-Protein normal sind, wiederholen Sie die Tests während einer Attacke. Wenn sie immer noch normal sind, sollten Sie ein medikamenteninduziertes Angioödem oder seltenere HAE-Typen in Betracht ziehen.

Basisuntersuchungen nach der Diagnose
Da die Behandlung mit Blutprodukten und Androgenen verbunden sein kann, werden Basisuntersuchungen empfohlen: Blutbild, Leber- und Nierenfunktion, Lipidprofil, Serologie für durch Blut übertragene Infektionen, Urinanalyse und Ultraschall von Leber und Milz.

Differentialdiagnose⁵

• Erworbenes Angioödem.

• Idiopathisches Angioödem.

• Allergisches Angioödem.

• ACE-Hemmer-induzierte Angioödeme.

Behandlung des hereditären Angioödems^{1 6}

Management beinhaltet:

• Notfallbehandlung von Anfällen (siehe Kasten unten).

• Aufklärung und Sensibilisierung der Patienten; möglicherweise ist ein eigener Vorrat an Notfallbehandlung erforderlich.

• Gute Verbindungen zu A&E-Abteilungen.

• Prophylaxe:
  

  • Kurzfristige Deckung für Eingriffe - z. B. zahnärztliche Behandlung, Untersuchungen der oberen Atemwege oder des Magen-Darm-Trakts.

  • Langfristige prophylaktische Medikamente, falls erforderlich.

  • Vermeiden von Auslösern.

  • Impfung gegen häufige Krankheiten wie die Grippe.

• Aufgrund der möglichen Schwere eines Anfalls wird empfohlen, Familienmitglieder zu testen.

• Patienten, die Blutprodukte erhalten, sollten gegen Hepatitis B und Hepatitis A geimpft sein.

Pharmazeutische Wirkstoffe zur Behandlung von HAE

• C1-INH-Konzentrate. Sie sind die erste Wahl für die akute und prophylaktische Behandlung. Sie wirken schnell (innerhalb von 30 Minuten bis wenigen Stunden) und können intravenös oder subkutan verabreicht werden. Sie sind für die Selbstverabreichung zugelassen:^{7 8}

  • C1-INH-Konzentrat, das aus Plasma gewonnen wird: Erhältlich als Berinert®, Cinryze® oder Cetor® - letzteres nicht im Vereinigten Königreich.

  • Rekombinantes C1-INH-Konzentrat: Conestat alfa - (Ruconest®).

• Bradykinin-Rezeptor-Hemmer: Ikatibant (Firazyr®).

• Kallikrein-Hemmer: Ecallantid (im Vereinigten Königreich nicht erhältlich).

• Abgeschwächte Androgene - z. B. Danazol. Diese erhöhen die hepatische Produktion von C1-INH. Es wird vor langfristigen Nebenwirkungen gewarnt. Bei Kindern und in der Schwangerschaft ist die Einnahme zu vermeiden (mit bestimmten Ausnahmen bei kurzfristiger Anwendung, siehe unten).

• Antifibrinolytische Medikamente - z. B. Tranexamsäure. Diese hemmen den fibrinolytischen Weg und schonen C1 INH. Die Beweise dafür sind schwach, aber für manche Menschen können sie für eine langfristige Prophylaxe hilfreich sein, insbesondere wenn andere Behandlungsmöglichkeiten nicht verfügbar oder kontraindiziert sind.

Kurzfristige Prophylaxe

Beachten Sie das:

• Bei der Anästhesie birgt die Intubation ein großes Risiko eines Kehlkopfödems.

• Bei zahnärztlichen Behandlungen können selbst kleinere Eingriffe mit lokaler Betäubung eine Attacke auslösen. Es besteht das Risiko verzögerter HAE-Symptome, und selbst nach kleineren zahnärztlichen Eingriffen ist es zu Todesfällen gekommen. Die Patienten müssen sich dessen bewusst sein und Zugang zu einer Notfallbehandlung haben.

• Verfahren, die die oberen Atemwege oder den oberen Magen-Darm-Trakt berühren, können Anfälle auslösen (Bronchoskopie, Gastroskopie usw.).

• Die Prophylaxe ist keine Garantie für die Vermeidung eines Kehlkopfödems, so dass während und nach dem Eingriff stets Wachsamkeit geboten ist.

Prophylaxe bei Eingriffen (z. B. Operationen, Endoskopie, Zahnbehandlungen):

• Geben Sie C1-INH so kurz vor dem Eingriff wie möglich.

• Die Dosis ist noch nicht endgültig festgelegt, wird aber in der Regel mit 1.000 Einheiten oder 20 Einheiten/kg aus Plasma gewonnenem C1-INH empfohlen.

• Eine zweite, gleichwertige Dosis sollte während des Eingriffs verfügbar sein.

• Bei Bedarf täglich wiederholen, bis kein Risiko eines Angioödems mehr besteht.

• FFP kann als Zweitlinientherapie eingesetzt werden. Auch Androgene können eingesetzt werden, doch wird in den Leitlinien C1-INH bevorzugt.

Langfristige Prophylaxe

Auslöser vermindern

• Gute Zahnpflege.

• Behandeln Sie Infektionen umgehend; führen Sie Impfungen durch.

• Vermeiden Sie bestimmte Medikamente:
  

  • Östrogene - z. B. zur Empfängnisverhütung und Hormonersatztherapie. Progesteron-Kontrazeptiva sind vorzuziehen und können schützend wirken.

  • ACE-Hemmer (möglicherweise können Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit Vorsicht eingesetzt werden). Bei Bluthochdruck sind Betablocker und Diuretika vorzuziehen.

  • Plasminogenaktivatoren stellen ein theoretisches Risiko dar, das durch ihren Nutzen aufgewogen werden kann.

• Behandlung von Helicobacter pylori kann von Vorteil sein.⁹

Medikamente zur Langzeitprophylaxe
Dies sollte in Betracht gezogen werden, wenn häufige und/oder schwere Anfälle auftreten oder wenn die Behandlung akuter Anfälle unwirksam oder nicht verfügbar ist. Die Behandlung sollte mindestens einmal im Jahr von einem Spezialisten überprüft werden. Dabei ist zu beachten, dass die Anzahl der Anfälle weder den Schweregrad noch die Beteiligung der Atemwege bei künftigen Anfällen vorhersagt. Außerdem kann eine Kehlkopfobstruktion auch bei Einnahme einer Prophylaxe auftreten.

Falls erforderlich, ist die empfohlene Erstbehandlung C1-INH aus Plasma - im Vereinigten Königreich speziell Cinryze®. Dieses sollte zweimal wöchentlich subkutan verabreicht werden.

Androgene (z. B. Danazol) können als Zweitlinientherapie eingesetzt werden, haben aber ein deutlich höheres Potenzial für unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen und Kontraindikationen. Sie sind in der Kindheit (bis zum Abschluss des Wachstums) und bei Schwangerschaft, Stillzeit, Hepatitis oder Krebs kontraindiziert. Antifibrinolytika werden in den meisten Fällen nicht zur Prophylaxe empfohlen.

Die Kosten der Behandlung sind ein Problem.¹⁰ In den NHS-Richtlinien für die Vergabe von Aufträgen aus dem Jahr 2016 wird eine C1-INH-Behandlung für Personen empfohlen, die zwei oder mehr klinisch signifikante Anfälle pro Woche haben, und nur für Personen, die orale Behandlungen wie Danazol nicht vertragen oder bei denen diese kontraindiziert sind.² In den internationalen Leitlinien von 2018 wird jedoch eine C1-INH-Behandlung als Erstbehandlung für alle Personen empfohlen, die eine prophylaktische Behandlung benötigen.¹ Die Definition derjenigen, die schwer genug betroffen sind, um eine prophylaktische Behandlung zu rechtfertigen, wird in diesen Leitlinien individuell festgelegt. In einer Konsenserklärung des Vereinigten Königreichs aus dem Jahr 2014 heißt es interessanterweise: "Die Behandlung von HAE sollte sich an internationalen Leitlinien und Standards orientieren und gleichzeitig die im Vereinigten Königreich verfügbaren Ressourcen berücksichtigen", gefolgt von "Die Patienten sollten ihre Medikamente nach dem klinischen Bedarf und nicht nach finanziellen Erwägungen einnehmen".⁶

Berotralstat zur Vorbeugung wiederkehrender Attacken des hereditären Angioödems
Berotralstat ist ein selektiver Hemmstoff von Plasmakallikrein, der die enzymatische Aktivität von Plasmakallikrein bei der Freisetzung von Bradykinin blockiert, dem wichtigsten biologischen Peptid, das Schwellungen und Schmerzen im Zusammenhang mit HAE-Attacken fördert.

Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) hat Berotralstat als Option zur Vorbeugung von wiederkehrenden Anfällen des hereditären Angioödems bei Menschen ab 12 Jahren empfohlen, allerdings nur dann, wenn

• Sie haben mindestens zwei Anfälle pro Monat; und

• Sie wird abgesetzt, wenn die Zahl der Anfälle pro Monat nach drei Monaten nicht um mindestens 50 % zurückgegangen ist.

Schwangerschaft

• Schwangere Frauen sollten von einem Spezialisten für HAE überwacht werden.

• Diagnostische Tests sind in der Schwangerschaft mit Vorsicht zu interpretieren, da sich der C1-INH-Spiegel während der Schwangerschaft verändert.

• Akute Anfälle sollten mit C1-INH behandelt werden.

• Prophylaxe: C1-INH ist am sichersten. Abgeschwächte Androgene sind kontraindiziert (außer zur kurzfristigen Prophylaxe im dritten Trimester, wie oben beschrieben). Tranexamsäure kann in Betracht gezogen werden, aber die Wirksamkeit ist nicht erwiesen.

• C1-INH-Konzentrate sollten auch zur präoperativen Prophylaxe während der Schwangerschaft verwendet werden.

• Wehen und Entbindung:
  

  • Lösen in der Regel keine akuten Anfälle aus, können dies aber tun. Eine engmaschige Überwachung ist bis 72 Stunden nach der Entbindung erforderlich.

  • Wenn möglich, ist eine vaginale Entbindung vorzuziehen.

  • C1-INH sollte verfügbar sein. Es kann bei Einsetzen der Wehen verabreicht werden, je nachdem, ob es in der Schwangerschaft zu HAE-Attacken gekommen ist.

  • Eine regionale Analgesie (z. B. Epiduralanästhesie) ist einer Intubation vorzuziehen.

  
  Das Stillen kann die Zahl der Anfälle erhöhen, wird aber aufgrund des günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses empfohlen. C1-INH gilt in der Schwangerschaft und Stillzeit als sicher. Androgene sind für stillende Frauen kontraindiziert.

Kinder und Heranwachsende

Aus Plasma gewonnenes C1-INH ist für den Einsatz bei akuten Anfällen und zur Prophylaxe im Kindesalter zugelassen. SDP und FFP sind Optionen der zweiten Wahl. Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von rekombinantem C1-INH und Icatibant bei Kindern sind im Gange, und sie sind in einigen Ländern für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen zugelassen. Antifibrinolytika (z. B. Tranexamsäure 20-40 mg/kg) sind aufgrund ihres besseren Sicherheitsprofils für die Prophylaxe bei Kindern den Androgenen vorzuziehen, ihre Wirksamkeit ist jedoch nicht bekannt. Für Kinder sind individuelle Behandlungspläne erforderlich, die regelmäßig überprüft werden müssen. Für Schulausflüge, Ferien usw. müssen Notfallmedikamente zur Verfügung stehen. Lehrer, Betreuer usw. müssen über die Erkrankung und die Behandlung akuter Anfälle informiert werden.

Komplikationen und Prognose

Das Hauptrisiko ist der Tod durch Kehlkopfobstruktion:

• Das Kehlkopfödem hat eine hohe Sterblichkeitsrate, wenn es nicht behandelt wird.

• Sie kann sogar bei Kindern, bei einem ersten Anfall und bei Patienten ohne Vorgeschichte von atemwegsverengenden Episoden auftreten.¹¹

• Im Jahr 2008 starben im Vereinigten Königreich 5 Menschen an einem Angioödem.²

• Eine 2013 im Vereinigten Königreich durchgeführte Prüfung von 376 Patienten in England, Wales und Schottland, bei denen ein hereditäres oder erworbenes Angioödem festgestellt wurde (von denen 91 % ein HAE des Typs I oder II aufwiesen), ergab eine Familienanamnese von 55 Todesfällen in 33 Familien, die von einem bis drei Todesfällen pro Familie reichten.¹²

Andere Komplikationen:

• Fehldiagnosen von Unterleibsschmerzen oder unangemessene Laparotomien.

• Komplikationen der Behandlung - z. B. Nebenwirkungen von Androgenen.

• Bei der Verwendung von Blutprodukten besteht ein Infektionsrisiko, aber C1-INH aus Plasma hat sich bisher als sicher erwiesen.

• Die Lebensqualität ist beeinträchtigt, und die Krankheitslast ist Berichten zufolge hoch.¹³

Neue und zukünftige Behandlungen

• Der Kallikrein-Inhibitor Ecallantide (Kalbitor®, früher DX-88) ist in den USA zur Behandlung von HAE-Anfällen zugelassen, es besteht jedoch das Risiko einer Anaphylaxie. In Europa ist er nicht zugelassen.

• Ein weiterer neuer Kallikrein-Inhibitor hat in Studien Wirksamkeit gezeigt und ist in den USA zugelassen.¹⁴ Lanadelumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der auf Kallikrein abzielt und die Produktion von Bradykinin verhindert. Er wird subkutan verabreicht. Im Vereinigten Königreich ist Lanadelumab derzeit nicht zur Vorbeugung von Angioödem-Attacken bei hereditärem Angioödem zugelassen, wurde aber in Studien bei Personen ab 12 Jahren untersucht, die mindestens eine Attacke alle vier Wochen haben. Es wird derzeit vom NICE als mögliche Behandlungsoption zur Prophylaxe geprüft und befindet sich in weiteren Studien.¹⁵