Thalassämie

Synonyme: Mittelmeeranämie und Cooley-Anämie

Was ist Thalassämie?

Das normale Hämoglobinmolekül hat eine Häm-Basis, die von zwei Paaren von Globinketten umgeben ist. Die Arten von Globin werden Alpha (α), Beta (β), Gamma (γ) und Delta (δ) genannt. Die meisten Arten von Hämoglobin haben zwei α-Ketten und zwei andere identische Typen. HbA, die häufigste Form des Erwachsenen-Hämoglobins, hat zwei α- und zwei β-Ketten. Fötales Hämoglobin (HbF) hat zwei α- und zwei γ-Komponenten (dies ist der vorherrschende Typ von Hb vor der Geburt). HbA2 ist in kleineren Mengen vorhanden, mit zwei α- und zwei δ-Ketten.

Die Thalassämien sind eine Gruppe von autosomal rezessiv vererbten Erkrankungen, die durch eine verminderte oder fehlende Synthese einer der beiden Polypeptidketten (α oder β) gekennzeichnet sind, die das normale adulte menschliche Hämoglobinmolekül (HbA, α₂/β₂), was zu reduziertem Hämoglobin in roten Blutkörperchen und Anämie führt. Defekte im β-Globin-Gen können zu β-Thalassämie führen, während Mutationen des α-Globin-Gens α-Thalassämie verursachen können.¹ There are many forms (over 300 mutations giving rise to thalassaemia have been identified) and its clinical severity varies enormously. Thalassaemia major, intermedia and minor refer largely to disease severity.

• 1,5 % (80-90 Millionen Menschen) der Weltbevölkerung sind Träger von β-Thalassämie und etwa 5 % sind Träger von α-Thalassämie.

• β-Thalassämie ist in Gebieten rund um das Mittelmeer, im Nahen Osten, in Zentral-, Süd- und Südostasien sowie im Süden Chinas verbreitet.

• Mehr als 100 genetische Formen der α-Thalassämie wurden identifiziert. α-Thalassämie ist in Südostasien, Afrika und Indien verbreitet.

• Die zunehmende Migration von Risikopopulationen in nicht-endemische Länder hat zu einer steigenden Prävalenz von Thalassämie-Genmutationen in allen Teilen der Welt geführt.

Die Thalassämien werden danach klassifiziert, welche Kette des Globinmoleküls betroffen ist. Bei der α-Thalassämie ist die Produktion von α-Globin unzureichend und bei der β-Thalassämie ist die Produktion von β-Globin fehlerhaft.

Auf jedem Chromosom 16 gibt es zwei α-Gene, was der α-Thalassämie das einzigartige Merkmal der Genduplikation verleiht. Auf Chromosom 11 gibt es nur ein β-Globin-Gen.

α-Thalassämie

• Normal: Genotyp α,α/α,α.

• α+ Thalassämie heterozygot (genotype α,-/α,α): borderline haemoglobin level and mean corpuscular volume (MCV), low mean corpuscular haemoglobin (MCH); clinically asymptomatic.

• α+ Thalassämie homozygot (genotype α,-/α,-): slightly anaemic, low MCV and MCH; clinically asymptomatic.

• αo Thalassämie heterozygot (genotype α,α/,--): slightly anaemic, low MCV and MCH; clinically asymptomatic.

• HbH-Krankheit (genotype α,-/-,-): HbH. Anaemic, very low MCV and MCH; splenomegaly, variable bone changes.

• α-Thalassämie major (genotype -,-/-,-): Hb Bart's. Severe non-immune intrauterine haemolytic anaemia. Hb Bart's hydrops fetalis, usually fatal.

β-Thalassämie

• Normal: Genotyp β₂/β₂.

• β-Thalassämie-Merkmal (genotype -/β₂): HbA₂ >4%. Slightly anaemic, low MCV and MCH; clinically asymptomatic.

• β-Thalassämie intermedia (genotype -/βo or β+/β+): high HbF, variable. Anaemic (symptoms usually develop when the haemoglobin level remains below 7.0 g/dL), very low MCV and MCH; splenomegaly, variable bone changes, variable transfusion dependency.

• β-Thalassämie major (genotype -o/-o): HbF >90% (untransfused). Severe haemolytic anaemia, very low MCV and MCH; hepatosplenomegaly, chronic transfusion dependency.

Das Stadium der Präsentation hängt vom Schweregrad der Krankheit ab. Bei den meisten Patienten mit entweder α-Thalassämie- oder β-Thalassämie-Merkmalen gibt es keine Anzeichen oder Symptome. Symptome einer hämolytischen Anämie (z. B. Blässe und Hepatosplenomegalie) bei der Geburt bei α-Thalassämie oder einige Monate nach der Geburt bei β-Thalassämie deuten auf eine schwere Erkrankung hin, insbesondere wenn eine mikrozytäre Anämie vorliegt.¹

α-Thalassämie

• Schwere homozygote α-Thalassämie ist in der Regel in utero tödlich. Sie sollte in Betracht gezogen werden, wenn Hydrops fetalis diagnostiziert wird, da Rhesus-Inkompatibilität eine viel seltenere Ursache geworden ist.

• Stiller Träger α-Thalassämie ist eine ziemlich häufige Art der subklinischen Thalassämie, die normalerweise zufällig entdeckt wird. Im Zustand des stillen Trägers fehlt normalerweise eines der α-Gene, sodass nur drei von vier Genen (aa/ao) vorhanden sind. Patienten sind hämatologisch normal, abgesehen von gelegentlich niedrigen Erythrozytenindizes. Diese Diagnose kann nicht durch Hämoglobinelektrophorese gestellt werden, da die Ergebnisse bei allen α-Thalassämie-Merkmalen normalerweise normal sind. Zur Bestätigung der Diagnose sind anspruchsvollere Tests erforderlich.

• Der α-Thalassämie-Träger ist durch eine leichte Anämie und niedrige rote Blutkörperchen-Indizes (RBC) gekennzeichnet. Diese Erkrankung wird typischerweise durch das Fehlen von zwei α (a) Genen auf einem Chromosom 16 (aa/oo) oder einem von jedem Chromosom (ao/ao) verursacht. Sie kommt hauptsächlich in Südostasien, dem indischen Subkontinent und einigen Teilen des Nahen Ostens vor.

• Die HbH-Krankheit entsteht durch die Deletion oder Inaktivierung von drei α-Globin-Genen (oo/ao). Sie stellt eine Thalassämie intermedia dar, mit leicht bis mäßig schwerer Anämie, Splenomegalie, Gelbsucht und abnormalen Erythrozytenindizes. Wenn periphere Blutausstriche, die mit supravitalem Farbstoff oder Retikulozytenpräparaten gefärbt sind, untersucht werden, werden normalerweise einzigartige Einschlüsse in den Erythrozyten beobachtet. Diese Einschlüsse werden Heinz-Körper genannt und stellen β-Ketten-Tetramere (HbH) dar. HbH ist instabil und fällt im Erythrozyten aus, was ihm das Aussehen eines Golfballs verleiht.

β-Thalassämie

• Bei β-Thalassämie beginnen die Symptome der Anämie, wenn die Produktion der γ-Ketten aufhört und die β-Ketten nicht in ausreichender Anzahl gebildet werden. Dies geschieht normalerweise im späteren Teil des ersten Lebensjahres, kann sich jedoch aufgrund einer Verzögerung beim Stoppen der HbF-Produktion bis zum Alter von 5 Jahren hinauszögern.

• Die Präsentation von β-Thalassämie major im Säuglingsalter umfasst oft Gedeihstörungen, Erbrechen der Nahrung, Schläfrigkeit, Wachstumsstörungen und Reizbarkeit.

• Unwirksame Erythropoese erzeugt einen hypermetabolischen Zustand mit Fieber.

• Die Symptome stehen im Zusammenhang mit dem Schweregrad der Anämie und variieren entlang eines Spektrums. Bei unbehandelter β-Thalassämie major neigen sie dazu, äußerst schwächend zu sein, können jedoch bei milderen Formen der Krankheit mild oder nicht vorhanden sein.

Anzeichen

Die Präsentation variiert je nach Schweregrad. Thalassämie minor weist selten physische Anomalien auf, wenn der Hämoglobinwert ≥9 g/dL beträgt. Bei Patienten mit den schweren Formen variieren die Befunde bei der körperlichen Untersuchung stark, je nachdem, wie gut die Krankheit kontrolliert wird. In schweren, unbehandelten Fällen kann es zu folgenden Symptomen kommen:

• Hepatosplenomegalie.

• Knochendeformitäten (Stirnwulst, hervorstehende Gesichtsknochen und Zahnfehlstellung).

• Deutliche Blässe und leichte bis mäßige Gelbsucht.

• Belastungsintoleranz, Herzgeräusch oder Herzinsuffizienz infolge schwerer Anämie.

Diese Merkmale fehlen bei gut behandelten Patienten, aber es gibt oft noch Probleme:

• Wachstumsstörungen sind häufig, selbst bei gut kontrollierter Chelat-Therapie.

• Eisenüberladung kann Endokrinopathie mit Diabetes, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Hypophysenstörungen verursachen.

• Präkonzeptionelle Tests auf Hämoglobinopathien werden in Risikogruppen empfohlen.³

• Die Richtlinien für pränatale und neonatale Untersuchungen variieren im gesamten Vereinigten Königreich. Public Health England empfiehlt, dass allen schwangeren Frauen ein Screening auf Thalassämie angeboten wird. Allen biologischen Vätern wird ein Screening angeboten, wenn die schwangere Frau eine genetische Trägerin von Thalassämie ist.⁴

• Labore, die pränatale Screenings durchführen, sollten Methoden verwenden, die in der Lage sind, signifikante Varianten zu erkennen und Hämoglobine A zu quantifizieren₂ and F.

• Other causes of microcytic anaemia - eg, Eisenmangelanämie, sideroblastic anaemia and Anämie bei chronischen Erkrankungen.⁵

• Akute Leukämie kann eine Knochenmarkaspiration zur Differenzierung erfordern.

• Rhesus incompatibility is rare now and post-mortem haemoglobin electrophoresis should differentiate in cases of Hydrops fetalis.

• Diamond-Blackfan-Syndrom is a rare congenital cause of erythroid aplasia. It causes a severe normochromic, macrocytic anaemia usually in infancy and is often associated with craniofacial or upper limb anomalies.

Blut

• Das Blutbild zeigt eine mikrozytäre, hypochrome Anämie (der Status als β-Thalassämie-Träger wird oft mit Eisenmangel verwechselt, da MCV und MCH reduziert sind). In den schweren Formen der Thalassämie liegt der Hämoglobinspiegel zwischen 2-8 g/dL. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ist aufgrund des hämolytischen Prozesses normalerweise erhöht. Die Thrombozytenzahl kann bei Splenomegalie vermindert sein.

• Der Serumeisenspiegel ist erhöht, mit einer Sättigung von bis zu 80%. Auch Ferritin ist erhöht.

• Hämoglobin-Elektrophorese zeigt normalerweise die Diagnose. Normales HbA₂ is between 1.5 and 3.0% whilst HbA2 >3.5% is diagnostic.

• DNA-Tests sind nur in spezialisierten Laboren verfügbar. DNA-Analysen sollten angeboten werden, um Paare mit Risiko zu identifizieren und zu bestätigen, in pränatalen Tests und in der Präimplantationsdiagnostik.¹

Wenn eine Mikrozytose festgestellt wird, sollten geeignete Tests auf Eisenmangel und Anämie bei chronischen Erkrankungen durchgeführt und Tests auf Thalassämie bei Patienten mit entsprechender familiärer Herkunft in Betracht gezogen werden. Einige Labore verwenden verschiedene Formeln, um zu entscheiden, wann Tests auf Thalassämie eingeleitet werden sollen, aber diese Formeln sind bei Kindern, schwangeren Frauen und kranken Patienten unzuverlässig. Untersuchungen auf Hämoglobinopathien sollten daher bei jeder ungeklärten Mikrozytose in Betracht gezogen werden, auch wenn die Erythrozytenindizes nicht typisch für Thalassämie oder eine andere Hämoglobinopathie sind.³

Die Diagnose des α-Thalassämie-Merkmals erfordert entweder die Messung des α-β-Kettensyntheseverhältnisses oder genetische Tests des α-Globin-Clusters, z. B. unter Verwendung von Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Assay-Tests.

Bildgebung

• Skelettuntersuchungen zeigen klassische Veränderungen an den Knochen, jedoch nur bei Patienten, die nicht regelmäßig transfundiert werden. Diese resultieren aus der Ausdehnung der Markräume und verschwinden in der Regel, wenn die Markaktivität durch regelmäßige Transfusionen reduziert wird:
  

  • Ein einfaches Schädel-Röntgenbild zeigt das klassische 'Bürstenkopf'-Erscheinungsbild. Der Oberkiefer kann übermäßig wachsen, mit Überbiss, Hervortreten der oberen Schneidezähne und Trennung der Augenhöhlen. Diese Merkmale führen zu dem charakteristischen Gesichtsausdruck bei Thalassämie major.

  • Rippen, lange Knochen und flache Knochen können deformiert sein.

  • Das Röntgenbild des Brustkorbs (CXR) kann ein vergrößertes Herz und Herzinsuffizienz zeigen.

• CT or MRI scan can be used to evaluate the amount of iron in the liver in patients on chelation therapy.

Weitere Tests

• EKG und Echokardiogramm werden zur Überwachung der Herzfunktion eingesetzt.

• HLA-Typisierung ist erforderlich, wenn eine Knochenmarktransplantation in Betracht gezogen wird.

• Augenuntersuchungen, Hörtests und Nierenfunktionstests sind erforderlich zur Überwachung der Desferrioxamin-Therapie.

• Eine Knochenmarkaspiration ist manchmal bei der Diagnose erforderlich, um andere Erkrankungen auszuschließen, die das Erscheinungsbild einer Thalassämie major nachahmen könnten.

• Eine Leberbiopsie wird verwendet, um die Eiseneinlagerung und das Ausmaß der Hämochromatose zu beurteilen.

• Die Messung der Ausscheidung von Eisen im Urin nach einem Desferrioxamin-Belastungstest bewertet die Notwendigkeit einer Chelattherapie.

Ein Stufensystem wurde entwickelt, basierend auf der Vorgeschichte von Bluttransfusionen und kardialen Symptomen, um zu entscheiden, wann eine Chelattherapie eingeleitet werden soll.

• Stufe I is patients who have received fewer than 100 units of packed RBCs. They are usually asymptomatic. The echocardiogram shows only slight left ventricular wall thickening, and both the radionuclide cineangiogram and the 24-hour ECG are normal.

• Stadium II patients have received between 100 and 400 units of blood and may have some fatigue. Echocardiograms may show some left ventricular wall thickening and dilatation but the ejection fraction is normal. The radionuclide cineangiogram findings are normal at rest but show no increase or fall in ejection fraction during exercise. Atrial and ventricular ectopic beats are usually found on the 24-hour ECG.

• Stadium III patients have symptoms ranging from palpitations to congestive heart failure. The ejection fraction on echocardiography is decreased. There is normal or decreased ejection fraction on cineangiogram at rest, and it falls on exercise. The 24-hour ECG reveals atrial and ventricular premature beats, often in pairs or in runs.

Die allgemeinen Grundsätze des Managements umfassen:¹

• Asymptomatische Träger: benötigen keine spezifische Behandlung, sollten jedoch vor schädlicher Eisensupplementierung geschützt werden, die nur nach Bestätigung eines Eisenmangels verabreicht werden sollte.

• Thalassämie intermedia oder HbH-Krankheit:
  

  • Müssen engmaschig überwacht werden, um das Fortschreiten von durch chronische hämolytische Anämie verursachten Komplikationen zu erkennen.

  • Gelegentliche Bluttransfusionen können während Phasen schnellen Wachstums, infektionsbedingter aplastischer oder hyperhämolytischer Krisen und in der Schwangerschaft erforderlich sein.

  • Indikationen für regelmäßige Transfusionen umfassen Wachstumsstörungen und Skelettdeformitäten.

  • Wenn sich eine Hypersplenismus entwickelt, kann eine Splenektomie in Betracht gezogen werden, obwohl dies erhebliche Risiken lebensbedrohlicher Infektionen, pulmonaler Hypertonie und Thrombosen birgt.

• Thalassämie major:
  

  • Regelmäßige Hypertransfusion zur Aufrechterhaltung eines Hämoglobinspiegels von über 9,5 g/dL.

  • Eisenchelation zur Vermeidung des Überlastungssyndroms.

  • Betreuung durch ein multidisziplinäres Team (einschließlich Hämatologe, Fachkrankenschwester, Sozialarbeiter, Psychologe, genetischer Berater, Kardiologe und Leber-Spezialist).

Nationale Hämoglobinopathie-Karten sind für betroffene, Träger- und normale Personen nach einem Hämoglobinopathie-Screening verfügbar. Es gilt als gute Praxis, Hämoglobinopathie-Karten an Personen mit einer schweren Hämoglobinopathie und auch an Träger auszustellen, bei denen eine definitive Diagnose gestellt werden kann.³

Nicht-medikamentös

• Bildung und psychologische Unterstützung.⁶

• Allen Familien sollte genetische Beratung angeboten werden.

• Vermeiden Sie eisenreiche Lebensmittel. Zusätzliches Vitamin E, Folsäure und etwas Vitamin C können vorteilhaft sein. Tee und Kaffee können die Aufnahme von Eisen reduzieren.

• Transfusion verbessert sowohl die Lebensqualität als auch die Lebensdauer in schweren Fällen. Das Ziel ist, den Hämoglobinwert nicht unter 9,5 g/dL fallen zu lassen. Transfundiertes Blut sollte leukozytenarm sein. Dies ist besonders wichtig, wenn in Zukunft eine Knochenmarktransplantation in Betracht gezogen werden könnte.

• Eine Splenektomie kann angezeigt sein, wenn Hypersplenismus zu einem deutlichen Anstieg des Transfusionsbedarfs führt, sollte jedoch so lange wie möglich hinausgezögert werden, da potenziell lebensbedrohliche Infektionen, pulmonale Hypertonie und thromboembolische Komplikationen auftreten können.¹

• Die Stammzelltransplantation ist potenziell heilend und hat bessere Ergebnisse, wenn sie in jungen Jahren angeboten wird. Sie hat jedoch auch erhebliche eigene Komplikationen.¹

• Gentherapie ist auch heilend. Im Jahr 2023 wurde die erste Gentherapie für transfusionsabhängige Beta-Thalassämie, Exagamglogene Autotemcel (Casgevy), von der MHRA im Vereinigten Königreich zugelassen.⁷ At the time of writing, it was still under evaluation by NICE.

Medikamente

• Desferrioxamin wird parenteral verabreicht, um die Eisenausscheidung zu unterstützen. Die Dosis und die Art der Verabreichung variieren je nach den Bedürfnissen des Patienten.⁸

• Orale Chelatbildner wurden entwickelt und sind nun im Einsatz, darunter Deferasirox und Deferipron.⁹

• Hydroxyurea kann die Expression von γ-Ketten (HbF) erhöhen und die überschüssigen α-Ketten entfernen, was möglicherweise die ineffektive Erythropoese korrigieren könnte.¹

• Ein Mangel an Folsäure und Vitamin E kann eine Behandlung erfordern.

• Frauen sollten trotz der mit Thalassämie verbundenen verminderten Fruchtbarkeit zur Anwendung von Verhütungsmitteln geraten werden.

• Eisenchelatoren sollten überprüft werden, und Deferasirox und Deferipron sollten idealerweise drei Monate vor der Empfängnis abgesetzt werden.

• Folsäure (5 mg) wird allen Frauen vor der Empfängnis empfohlen, um Neuralrohrdefekte zu verhindern.

• Frauen sollte ein früher Ultraschall in der 7.-9. Schwangerschaftswoche angeboten werden.

• Zusätzlich zum routinemäßigen Ersttrimester-Screening (11-14 Schwangerschaftswochen) und einem detaillierten Anomaliescan in der 18-20+6 Schwangerschaftswoche sollten Frauen ab der 24. Schwangerschaftswoche alle vier Wochen serielle fetale Biometrie-Scans angeboten werden.

Vollständige Details der Richtlinien des Royal College of Obstetrics and Gynaecology finden Sie, indem Sie dem untenstehenden Referenzlink folgen.

• Eisenüberladung is one of the major causes of morbidity in severe forms of thalassaemia. Iron overload can occur even without transfusions, as absorption is increased and this increases with regular transfusions.⁸ Excess iron is deposited in body organs, especially the pancreas, liver, pituitary and heart, causing fibrosis and eventual organ failure. Bleeding tendency and susceptibility to infection are also related to iron overload.

• Endokrine Dysfunktion infolge von Eisenüberladung ist bei mehrfach transfundierten Patienten häufig und manifestiert sich als hypogonadotroper Hypogonadismus, Kleinwuchs, erworbene Hypothyreose, Hypoparathyreoidismus und Diabetes mellitus.¹¹

• Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) is not a reliable indicator of diabetic control for people who also have diabetes because of the shortened lifespan of RBCs. A fructosamine blood test should be used instead.

• Repeated transfusions increase the risk of blood-borne diseases, including Hepatitis B und Hepatitis C, although all blood is screened for known blood-borne infections. Infection with rare opportunistic organisms may cause pyrexia and enteritis in patients with iron overload. Yersinia enterocolitica thrives with the abundant iron. Unexplained fever, especially with diarrhoea, should be treated with gentamicin and co-trimoxazole, even when cultures are negative.

• Schwere Anämie kann eine Hochleistungsherzinsuffizienz verursachen.

• Osteoporose is common and apparently multifactorial in aetiology. Treatment strategies include bisphosphonates, with or without, hormone replacement therapy.¹²

• The long-term increased red cell turnover causes hyperbilirubinaemia and Gallensteinen.

• Hyperuricaemia may lead to Gicht.

• With increasing length of survival, hepatozelluläres Karzinom is becoming an increasing problem.¹³

Desferrioxamin kann Toxizität verursachen:

• Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle können schwerwiegend sein.

• Hochfrequenz-Hörverlust wurde bei 30-40% der Patienten berichtet. Farb- und Nachtblindheit können auftreten. Diese Komplikationen können reversibel sein. Augen- und Höruntersuchungen sollten alle 6-12 Monate bei Patienten unter Chelattherapie durchgeführt werden.

Die Prognose hängt von der Schwere der Krankheit und der Einhaltung der Behandlung ab:

α-Thalassämie

• Die Prognose ist ausgezeichnet für asymptomatische Träger.

• Das Gesamtüberleben bei HbH-Krankheit ist insgesamt gut, aber variabel. Viele Patienten überleben bis ins Erwachsenenalter, aber einige Patienten haben einen komplizierteren Verlauf.

• Hydrops fetalis ist mit dem Leben unvereinbar.

β-Thalassämie

• Thalassämie minor (Thalassämie-Merkmal) verursacht normalerweise eine milde, asymptomatische mikrozytäre Anämie, ohne Auswirkungen auf die Mortalität oder signifikante Morbidität.

• Schwere β-Thalassämie major (auch Cooley-Anämie genannt) hatte traditionell eine schlechte Prognose, wobei 80% der Betroffenen in den ersten fünf Lebensjahren an den Komplikationen der Krankheit sterben.

• Bis vor kurzem überlebten Patienten, die nur Transfusionen erhielten, nicht über die Adoleszenz hinaus aufgrund von Herzkomplikationen, die durch Eisengiftigkeit verursacht wurden. Die Einführung von Chelatbildnern zur Entfernung von überschüssigem Eisen hat die Lebenserwartung dramatisch erhöht.

• Die Gesamtüberlebensrate nach einer Stammzelltransplantation beträgt 90%, mit einer krankheitsfreien Überlebensrate von 86% über einen durchschnittlichen Nachbeobachtungszeitraum von 15 Jahren.¹

• Ein Fragebogen zur Familienherkunft kann verwendet werden, um gefährdete Personen zu identifizieren.⁴

• Genetische Beratung is available and, in areas of high prevalence, can be considered before marriage or conception.

• Frühe pränatale Tests mit der Möglichkeit eines Schwangerschaftsabbruchs bei betroffenen Föten sind verfügbar, was eine gewisse reproduktive Wahl ermöglicht. Die Akzeptanz eines solchen Ansatzes wird variieren.

• Die Gentherapie, insbesondere auf Stammzellen ausgerichtet, ist ein attraktives Konzept für die Zukunft.