Krankheitsverändernde Antirheumatika

Was sind krankheitsmodifizierende Antirheumatika?

Krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) sind eine Gruppe von Arzneimitteln, die das Ergebnis oder den Verlauf von Entzündungserkrankungen verändern.

Die Indikationen umfassen:¹

• Rheumatoide Arthritis (RA).

• Schuppenflechte.

• Psoriatische Arthritis.

• Systemischer Lupus erythematosus und vaskulitische Erkrankungen.

• Juvenile idiopathische Arthritis (JIA).

• Colitis ulcerosa.

• Morbus Crohn.

• Spondylitis ankylosans.

• Granulomatose mit Polyangiitis.

Der Einsatz von DMARDs bei rheumatoider Arthritis

DMARDs werden bei der Behandlung der RA am häufigsten eingesetzt. Mit der Behandlung mit DMARDs sollte begonnen werden, sobald die Diagnose RA gestellt ist, und idealerweise innerhalb von drei Monaten nach Beginn der anhaltenden Symptome.²

Die Behandlung der RA hat sich über einen Zeitraum von 30 Jahren radikal verändert, da die Wirksamkeit von DMARDs zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse immer deutlicher wurde.³ Das Ziel wurde die Modifikation der Krankheit und nicht mehr nur die Symptomkontrolle.

Der frühzeitige Einsatz von DMARDs wird heute empfohlen, um das Fortschreiten der Krankheit und langfristige Behinderungen zu verringern. Ein frühzeitiger Einsatz erfordert eine frühzeitige Überweisung, auch weil die Einleitung einer DMARD-Behandlung in die Zuständigkeit von Spezialisten in der Sekundärversorgung fällt.

Der optimale Einsatz dieser Medikamente erfordert fachliche Erfahrung und ist nicht nur wegen ihrer potenziellen Toxizität, sondern auch wegen des Spektrums und der Kombination der verwendeten Medikamente kompliziert. Obwohl DMARDs eine Schlüsselrolle spielen und die erste Wahl sind, sollten sie Teil einer Reihe von Behandlungen aus verschiedenen Fachbereichen sein. Weitere Einzelheiten finden Sie in dem separaten Artikel Management der rheumatoiden Arthritis.

Im Großen und Ganzen beeinflussen DMARDs entweder die Immunantwort oder unterdrücken den Krankheitsprozess. Sie verbessern nicht nur die Symptome und Anzeichen einer Gelenkerkrankung, sondern können auch die extraartikulären Manifestationen der von ihnen behandelten Erkrankungen verbessern.

Die Regelungen für die gemeinsame Patientenbetreuung (zwischen Primär- und Sekundärversorgung) und die Überwachung von Patienten, die mit DMARDs behandelt werden, beruhen auf lokal vereinbarten Protokollen.

Sobald ein Patient mit DMARDs stabilisiert ist, kann der Hausarzt gebeten werden, die Verschreibung und Überwachung im Rahmen eines vereinbarten gemeinsamen Versorgungsprotokolls fortzusetzen. Die meisten DMARDs erfordern eine regelmäßige Überwachung durch Bluttests. Die einzelnen Überwachungsanforderungen werden im entsprechenden Abschnitt weiter unten erörtert.

Arten von krankheitsmodifizierenden Antirheumatika¹⁴

Generell werden DMARDs in folgende Kategorien eingeteilt:

Konventionelle DMARDs (cDMARDs) oder nicht-biologische DMARDs

cDMARDs (orales Methotrexat, Leflunomid oder Sulfasalazin) sind nach wie vor die Behandlung der ersten Wahl. Hydroxychloroquinsulfat, ein schwaches DMARD, ist eine Alternative für Patienten mit leichter RA. Ältere konventionelle DMARDs wie Natrium-Aurothiomalat (Gold), Azathioprin, Ciclosporin und Penicillamin werden in der Praxis nicht mehr verwendet.

Biologische und zielgerichtete synthetische DMARDs

Sie werden bei schweren Erkrankungen eingesetzt, wenn eine intensive Behandlung mit cDMARDs die Krankheit nicht unterdrückt hat, und können in Kombination mit einem cDMARD verabreicht werden. Zu den Biologika gehören:

• Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Wirkstoffe (Anti-TNF) - wie Adalimumab, Certolizumab Pegol, Etanercept, Golimumab und Infliximab.

• Andere biologische Wirkstoffe, darunter Abatacept, Sarilumab und Tocilizumab.

• Zielgerichtete synthetische (ts) DMARDs - die Januskinase (Jak)-Inhibitoren Tofacitinib und Baricitinib.

Allgemeine Grundsätze für den Einsatz von krankheitsmodifizierenden Antirheumatika¹⁵⁶

• Die Einleitung von DMARDs und die Stabilisierung sollten in den Händen eines Spezialisten liegen, aber der Hausarzt kann dann gebeten werden, die Überwachung und Verschreibung zu übernehmen. Dies sollte immer auf der Grundlage eines vereinbarten schriftlichen Shared-Care-Protokolls erfolgen. Für die einzelnen Arzneimittel gelten unterschiedliche Anforderungen, und die nationalen und lokalen Protokolle können variieren.

• Bei allen DMARDs mit Ausnahme von Hydroxychloroquin sind regelmäßige Blutuntersuchungen erforderlich. DMARDs werden häufig in Kombination mit anderen DMARDs verabreicht. Wenn eine Person mehrere DMARDs einnimmt, sollte sie in den Intervallen desjenigen überwacht werden, das die häufigsten Blutuntersuchungen erfordert. Tendenzen können ebenso wichtig sein wie absolute Werte.

• Achten Sie auf Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.

• Menschen, die DMARDs einnehmen, sind anfälliger für Infektionen und deren Komplikationen. Es besteht auch ein höheres Risiko für Toxizität bei interkurrenten Erkrankungen, insbesondere wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist.

• Lebendimpfstoffe (z. B. MMR, oraler Typhus, Gelbfieber) sind für Menschen, die DMARDs einnehmen, kontraindiziert, bieten aber eine Routineimpfung mit Nicht-Lebendimpfstoffen gegen häufige Infektionen. Die Grippeimpfung sollte jährlich erfolgen, die Pneumokokkenimpfung vor Beginn der DMARD-Behandlung und dann alle 10 Jahre (oder alle 5 Jahre, wenn die Behandlung nach der DMARD-Behandlung beginnt). Eine Herpes-Zoster-Impfung sollte bei Personen über 50 Jahren vor Beginn der Behandlung mit biologischen DMARDs durchgeführt werden, sofern keine Gegenanzeigen vorliegen (z. B. kürzliche Steroideinnahme oder kürzliche Einnahme bestimmter cDMARDs). Die Varizellen-Zoster-Impfung kann auch angeboten werden, wenn keine Windpocken in der Vorgeschichte aufgetreten sind und ein Antikörpertest negativ ausfällt. Beide Zoster-Impfstoffe sind Lebendimpfstoffe und können Menschen, die DMARDs einnehmen, nur unter bestimmten Umständen verabreicht werden - dies hängt von der Klasse der DMARDs und in manchen Fällen von der Dosis ab - fragen Sie einen Facharzt oder die oben zitierten Leitlinien der British Society for Rheumatology.

• Menschen, die DMARDs einnehmen, sollten über mögliche unerwünschte Wirkungen aufgeklärt werden und wissen, an wen sie sich wenden können, wenn diese auftreten.

• Fachärzten wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit einem biologischen DMARD auf Tuberkulose (TB), Hepatitis B, Hepatitis C und bei Vorliegen von Risikofaktoren auch auf HIV zu untersuchen. Auch andere allgemeine Basisuntersuchungen sind erforderlich, und diese Medikamente werden nicht während einer aktiven Infektion begonnen.

• Die Wahl des ersten Wirkstoffs oder der ersten Wirkstoffkombination sollte auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Analyse für den einzelnen Patienten getroffen werden, in Übereinstimmung mit den Empfehlungen des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) und den Leitlinien von Spezialisten. Im Allgemeinen werden diese Arzneimittel nicht während der Schwangerschaft oder Stillzeit verschrieben. Das Wissen über unerwünschte Wirkungen in diesen Situationen ist begrenzt; einige gelten jedoch als sicher, und die British Society of Rheumatology hat Leitlinien mit spezifischen Empfehlungen für Fachärzte erstellt.⁷

• Patienten, die biologische DMARDs einnehmen, sollten mindestens alle sechs Monate in einer Fachabteilung untersucht werden.

Es gibt inzwischen eine Vielzahl von DMARDs, und der Nichtfachmann kann nicht hoffen, sie alle zu kennen. Daher ist es wichtig, sich mit den individuellen Informationen des gemeinsamen Pflegeprotokolls für jeden Patienten, der ein DMARD erhält, vertraut zu machen, um eine sichere Verschreibung vornehmen zu können. Einige Angaben zu den am häufigsten verwendeten DMARDs:

• Methotrexat wird in der Regel als Erstlinientherapie eingesetzt, insbesondere bei RA, und daher werden die meisten Hausärzte an der Verschreibung oder Überwachung beteiligt sein. Methotrexat wird in der Regel einmal wöchentlich verabreicht, nicht täglich. Folsäure wird in der Regel gemeinsam mit Methotrexat verschrieben (ebenfalls wöchentlich), um Toxizität und Nebenwirkungen zu verringern. Die Überwachungsanforderungen sind unten aufgeführt.

• Bei der Einnahme von Hydroxychloroquin sind keine regelmäßigen Bluttests erforderlich. Allerdings sollten die Patienten eine augenärztliche Grunduntersuchung in der Augenabteilung eines Krankenhauses durchführen lassen, idealerweise mit einem Farbfoto der Netzhaut und einer optischen Kohärenztomographie (SD-OCT) der Makula. Nach fünf Jahren Therapie sollten sie zu einer jährlichen Wiederholungsuntersuchung in die Klinik überwiesen werden.⁸ Der Grund dafür ist das Risiko einer Retinopathie unter dieser Medikation, deren Prävalenz bei Langzeitpatienten bei etwa 7,5 % liegt. Dies hängt von der Dosis und der Dauer der Einnahme ab, kann aber nach 20 Jahren Therapie auf 20-50 % ansteigen. Die einzige Möglichkeit, weitere Schäden zu verhindern, besteht darin, das Medikament abzusetzen, wenn sie entdeckt werden. Das Risiko ist höher, wenn die Person auch Tamoxifen einnimmt oder eine eingeschränkte Nierenfunktion hat.

• Gold wird in Form von Natrium-Aurothiomalat durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht, wobei der Bereich sanft massiert wird. Es muss eine Testdosis verabreicht werden, gefolgt von Dosen in wöchentlichen Abständen, bis eine Remission nachweisbar ist. Bei Patienten, die darauf ansprechen, wird der Abstand zwischen den Injektionen allmählich auf vier Wochen erhöht, und die Behandlung wird bis zu fünf Jahre nach vollständiger Remission fortgesetzt.⁴

• Die NICE-Leitlinien erlauben den Einsatz zahlreicher biologischer DMARDs bei RA, wenn die Krankheit schwer ist, wenn sie auf eine intensive Behandlung mit einer Kombination von cDMARDs nicht angesprochen hat und wenn die Unternehmen sie im Rahmen der Vereinbarung über die Patientenzugangsregelungen zur Verfügung stellen, und legen die Reihenfolge fest, in der sie ausprobiert werden sollten. Siehe auch Management der rheumatoiden Arthritis und die NICE Pathways "Drug treatment for rheumatoid arthritis".⁹

Überwachung¹⁴

Der Einsatz von DMARDs wird durch potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen eingeschränkt, daher sollten Patienten, die diese Medikamente einnehmen, regelmäßig überwacht werden, wie in der nachstehenden Tabelle dargestellt. Dabei ist zu beachten, dass absolute Werte zwar nützliche Indikatoren sind, aber auch Trends wichtig sind. Daher ist bei einem raschen Rückgang oder einem anhaltenden Abwärtstrend eines Parameters besondere Wachsamkeit geboten. Die Überwachungsanforderungen und der Überwachungsplan sollten im schriftlichen Shared-Care-Protokoll für jeden Patienten festgehalten werden.

Die folgende Tabelle ist als Leitfaden gedacht, aber beachten Sie immer die örtlichen Überwachungsprotokolle.

Anforderungen an die Überwachung von DMARDs

Zu den Blutergebnissen, die sofort mit dem Spezialistenteam besprochen werden sollten, während das DMARD zurückbehalten wird, gehören auch solche, die besorgniserregende Trends aufweisen:

• WBC <3.5 x 10⁹/L.

• Neutrophils <1.6 x 10⁹/L.

• Eosinophile >0,5 x^109/L.

• MCV >105 fL.

• Platelets <140 x 10⁹/L.

• Creatinine increase of >30% over one year and/or calculated GFR <60 mL/min. (Repeat after one week and if reduction in renal function still present, discuss with specialist.)

• ALT und/oder AST >100 U/L.

• Ungeklärter Rückgang des Albumins um weniger als 30 g/L.

• 2+ oder mehr Proteine im Urin bei Fehlen einer Harnwegsinfektion.

Komplikationen bei krankheitsmodifizierenden Antirheumatika¹

Obwohl einige von ihnen eine stärkere Tendenz haben als andere, können alle DMARDs eine Myelosuppression verursachen. Viele verursachen auch Nieren- oder Lebertoxizität, Lungenprobleme, Hautausschläge oder Magen-Darm-Störungen. Bei Anti-TNF-Medikamenten besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Hautkrebs; die Erkenntnisse sind widersprüchlich. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sich vor der Sonne schützen, ihre Haut überwachen und neue persistierende Hautläsionen umgehend melden müssen.⁶

Es gibt keine schlüssigen Beweise für ein erhöhtes Risiko für solide Tumore oder lymphoproliferative Erkrankungen bei biologischen DMARDs, aber die Überwachung läuft, da es sich um eine relativ neue Medikamentenklasse handelt. Eine Anti-TNF-Therapie kann möglicherweise eine demyelinisierende Erkrankung verschlimmern oder hervorrufen und wird daher nicht bei Patienten mit Multipler Sklerose in der Vorgeschichte eingesetzt und bei Auftreten einer Demyelinisierung abgesetzt.

Die Patienten sollten gewarnt werden, alle Warnsymptome oder Anzeichen von Blutstörungen, Lebertoxizität oder Atemproblemen, wie sie im Folgenden beschrieben werden, zu melden:

• Halsentzündung.

• Fieber und andere Anzeichen einer Infektion.

• Unerwartete Blutungen oder Blutergüsse.

• Purpura und Hautausschläge.

• Geschwüre im Mund.

• Husten oder Kurzatmigkeit.

• Periphere Neuropathie.

• Übelkeit oder Erbrechen.

• Unterleibsschmerzen.

• Dunkler Urin.

Wenn eine Person, die DMARDs einnimmt, eines dieser Symptome entwickelt, sollte sie dringend einen Facharzt aufsuchen und das Absetzen des Medikaments in Erwägung ziehen.

Wenn eine Person, die ein biologisches DMARD einnimmt, eines der folgenden Symptome entwickelt, sollte das Medikament abgesetzt und die Person dringend an einen Rheumatologen überwiesen werden:

• Symptome einer möglichen TB (Husten, Bluthusten oder Gewichtsverlust).

• Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz oder einer sich verschlimmernden Herzinsuffizienz.

• Symptome einer möglichen interstitiellen Lungenerkrankung (wie Kurzatmigkeit oder trockener Husten).

• Hautausschläge.

• Starke Bauchschmerzen oder unerklärliche Veränderungen der Stuhlgewohnheiten, die mit Fieber einhergehen.