Diphtherie und Diphtherieimpfung

Was ist Diphtherie?¹

Diphtherie ist eine toxinvermittelte bakterielle akute Infektion der oberen Atemwege, die jedoch manchmal auch die Haut befällt. Hippokrates beschrieb die Krankheit erstmals im 4. Jahrhundert v. Chr., und im 17. Jahrhundert kam es in Europa zu großen Epidemien. Sie war bekannt als "der Würgeengel der Kinder".

Pathogenese²

Der Organismus ist nur für den Menschen pathogen.

• Corynebacterium diphtheriae ist ein Gram-positives, aerobes, unbewegliches, stäbchenförmiges Bakterium.

• Das Bakterium wird als gravis, mitis, intermedius oder belfanti eingestuft.

• Die pharyngeale oder kutane Diphtherie wird durch toxigene Stämme von C. diphtheriae und gelegentlich durch Corynebacterium ulcerans verursacht. Letzteres ist in der Regel eine Infektion von Rindern.

• Die Toxinproduktion erfolgt nur, wenn der Bazillus mit Viren (Corynebacteriophagen) infiziert wird, die das Tox-Gen enthalten.

• Diphtherietoxin hemmt die zelluläre Proteinsynthese. Die Toxinproduktion führt zu einer lokalen Gewebezerstörung und zur Bildung der klassischen fibrinösen Pseudomembran, in der Regel an der Atemwegsschleimhaut.

• Diphtherietoxin kann auch in den Blutkreislauf aufgenommen werden und Funktionsstörungen weiter entfernter Organe verursachen, darunter Polyneuropathie, Nephritis und Myokarditis.

Wie häufig ist Diphtherie? (Epidemiologie)³

• Diphtherie tritt hauptsächlich in Epidemien auf.

• Im Jahr 1941 wurde im Vereinigten Königreich ein Impfstoff eingeführt. Dieser war äußerst wirksam. Die Zahl der Fälle ging von über 61.000 (3.283 Todesfälle) im Jahr 1940 auf 38 Fälle (sechs Todesfälle) im Jahr 1957 zurück.

• Diphtherie ist im Vereinigten Königreich selten. Im Jahr 2021 gab es im Vereinigten Königreich 10 Fälle von Diphtherie, von denen 3 auf das toxigene Corynebacterium diphtheriae zurückzuführen waren.⁴

• Im Jahr 2022 kam es jedoch zu einem Ausbruch; von Januar bis November 2022 wurden bei 50 kürzlich in England angekommenen Asylbewerbern toxigene C. diphtheriae isoliert, wobei ein Todesfall zu befürchten war. Es wurde davon ausgegangen, dass die Infektion höchstwahrscheinlich im Herkunftsland oder während der langen Reise durch Europa in das Vereinigte Königreich erworben wurde.⁴

• Die Diphtheriefälle kommen hauptsächlich aus Südostasien, Südamerika, Afrika und Indien. Viele Bürger des Vereinigten Königreichs reisen in diese und aus diesen Regionen, und importierte Fälle sind bei zurückkehrenden Reisenden aufgetreten.³

• Die Aufrechterhaltung einer hohen Durchimpfungsrate ist von wesentlicher Bedeutung, um einheimische C. ulcerans und das Wiederauftreten von C. diphtheriae zu verhindern.⁵

• In jüngster Zeit wurde C. ulcerans zunehmend als neuer Zoonoseerreger der Diphtherie bei Haustieren wie Katzen oder Hunden isoliert.¹

Risikofaktoren

• In Ländern mit unzureichender Hygiene ist die kutane Diphtherie die vorherrschende klinische Manifestation und Infektionsquelle.

• Schlechte Lebensbedingungen und mangelnder Impfschutz, insbesondere wenn es kein Impfprogramm gibt, erhöhen das Risiko.

• Die Verbreitung erfolgt über Tröpfchen in der Atemluft oder durch Kontakt mit Exsudat von Hautläsionen.

• Erwachsene sind gefährdet, da sie den Schutz der Kinderimpfungen verlieren, wenn sie nicht aufgefrischt werden.

Symptome der Diphtherie (Darstellung)^{2 3}

• Das nicht-toxinogene C. diphtheriae verursacht eine leichte Pharyngitis.

• Das toxinogene C. diphtheriae befällt häufig auch den Rachen und die Mandeln. Die Pharyngitis beginnt schleichend, und die Symptome können anfangs ähnlich sein wie bei häufigeren Infektionen der oberen Atemwege.

• Häufig zeigt sich die Diphtherie mit einem Nasenausfluss, der zunächst wässrig ist und dann eitrig und blutig wird. Das Nasenloch kann wund oder verkrustet sein, wobei die Pseudomembran manchmal innerhalb des Nasenlochs sichtbar ist.

• Die Inkubationszeit beträgt in der Regel 2-5 Tage, kann aber auch bis zu 10 Tage betragen.

• Bei der Diphtherie der oberen Atemwege kommt es zu einer häutigen Pharyngitis (oft als Pseudomembran bezeichnet) mit Fieber, vergrößerten vorderen Halslymphknoten und Weichteilödemen, die ein "Stiernacken"-Erscheinungsbild ergeben.

• Die Pseudomembran kann eine Atemwegsobstruktion verursachen.

• Das Schlucken kann durch eine ein- oder beidseitige Lähmung der Gaumenmuskulatur erschwert werden.

• Das Exotoxin wirkt sich auch auf andere Teile des Körpers aus, unter anderem auf das Herz und das Nervensystem. Es kann zu Lähmungen und Herzversagen führen.

• Mildere Infektionen ähneln einer Streptokokken-Pharyngitis, und die Pseudomembran entwickelt sich möglicherweise nicht, insbesondere wenn zuvor eine Impfung stattgefunden hat.

• Die Träger haben in der Regel keine Symptome.

Die Infektion der Haut verläuft in der Regel mild, aber chronisch:

• Typische Befunde sind Bläschen oder Pusteln, die schnell aufbrechen und ein "ausgestanztes" Geschwür von bis zu mehreren Zentimetern Durchmesser bilden.

• Sie tritt häufig an den Unterschenkeln, Füßen und Händen auf.

• Sie kann in den ersten ein bis zwei Wochen schmerzhaft sein und mit einer dunklen Pseudomembran bedeckt sein, die sich ablöst und einen hämorrhagischen Boden zeigt, der mit Exsudat gefüllt sein kann.

• Das umliegende Gewebe ist rosa oder violett und ödematös.

• In der Regel heilt die Narbe innerhalb von 2-3 Monaten ab und hinterlässt eine eingedrückte Narbe.

• Zu den Infektionen an anderen Schleimhautstellen gehören Otitis media, Bindehautentzündung und Vulvovaginitis.

Auswirkungen des Toxins

• Kardiomyopathie und Myokarditis treten in der Regel am 10. bis 14. Tag auf. Es kann zu Beginn oder am Ende der Erkrankung zu Herzrhythmusstörungen kommen. Etwa die Hälfte aller Todesfälle ist auf eine Myokardbeteiligung zurückzuführen.

• Die Neuritis betrifft die motorischen Nerven, zunächst mit einer Lähmung des weichen Gaumens, die zu Schluckstörungen und nasalem Aufstoßen führt, dann die Augennerven, die peripheren Nerven und das Zwerchfell mit der Folge von Infektionen und Atemversagen.

• Nephritis und Proteinurie können auftreten.

• Es kann zu einer Thrombozytopenie kommen.

Differentialdiagnose

• Eine Infektion mit C. ulcerans verursacht ebenfalls eine häutige Tonsillitis, ist jedoch selten toxisch.

• C. pseudodiptheriticum produziert kein Toxin, kann aber eine exsudative Pharyngitis mit einer Pseudomembran verursachen.

• Die Krankheit kann auch einer infektiösen Mononukleose, einer Streptokokken- oder Virusmandelentzündung, einem Peritonsillarabszess, Mundsoor, Epiglottitis, Herpes simplex und Impetigo ähneln.

• Wenn neurologische Symptome vorliegen und eine Lumbalpunktion durchgeführt wird, kann ein erhöhter Eiweißgehalt im Liquor zu einer Fehldiagnose des Guillain-Barré-Syndroms führen.

Nachforschungen

• Die endgültige Diagnose der Diphtherie erfordert eine positive Kultur von Sekreten der Atemwege oder Hautläsionen sowie einen positiven Toxintest.

• Die Routinelaborergebnisse sind in der Regel unspezifisch und können eine mäßig erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen und eine Proteinurie umfassen.

• Toxigenitätstests werden in der Regel von Speziallaboratorien durchgeführt.

Behandlung der Diphtherie³

Pharmakologische

• Diphtherie-Antitoxin (hergestellt aus Pferdeserum) sollte bei wahrscheinlichen und bestätigten Fällen von toxinogener Diphtherie dringend in Betracht gezogen werden.⁶

  • Diphtherie-Antitoxin verringert die Morbidität und Mortalität bei Diphtherie erheblich.

  • Sie ist viel wirksamer, wenn sie frühzeitig verabreicht wird, bevor das Diphtherietoxin im Gewebe gebunden ist.

  • Im Vereinigten Königreich wird das Diphtherie-Antitoxin von der britischen Gesundheitsbehörde in Colindale ausgegeben.

• Um den Organismus zu beseitigen und eine Ausbreitung zu verhindern, werden Antibiotika verabreicht. Die Antibiotika der Wahl sind in der Regel Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin oder Penicillin.

• Die Patienten sollten im Rekonvaleszenzstadium geimpft werden, da die klinische Infektion nicht immer ausreichende Mengen an Antitoxin hervorruft. Sie sollten eine vollständige Impfung oder eine Auffrischungsimpfung erhalten, je nach Alter und Immunisierungsgeschichte.

• Vollständig immunisierte Personen sollten je nach Alter eine einmalige Auffrischungsdosis eines diphtheriehaltigen Impfstoffs erhalten.

Verwaltung von Kontakten³

• • Alle Kontaktpersonen einer Person mit Diphtherie oder eines Trägers sollten eine Antibiotikaprophylaxe erhalten. Dies geschieht in der Regel mit Erythromycin oder Penicillin.

  • Kontaktpersonen von C. ulcerans-Fällen müssen ebenfalls eine Antibiotikaprophylaxe erhalten.

  • Kontaktpersonen müssen behandelt werden, um sowohl die Inkubation der Krankheit als auch die Übertragung auf andere zu verhindern.

  • Teilweise geimpfte oder nicht geimpfte Personen sollten die Immunisierung gemäß dem britischen Impfplan abschließen. Vollständig geimpfte Personen sollten eine einzelne Auffrischungsdosis eines diphtheriehaltigen Impfstoffs entsprechend ihrem Alter erhalten.

Komplikationen der Diphtherie²

• • • Lähmung. Sie betrifft häufig die Muskeln des Gaumens und des Hypopharynx und tritt bei 10-20 % der Patienten bereits in den ersten 10 Tagen der Erkrankung auf.

    • Schluckbeschwerden und nasales Sprechen. Dies sind oft die ersten Anzeichen einer neurologischen Beteiligung.

    • Befall anderer Hirnnerven. Dies kann sich bis zu sieben Wochen nach der Infektion verzögern und zu okulomotorischen Lähmungen und verschwommenem Sehen führen. Diffuse, in der Regel bilaterale motorische Funktionsdefizite, die auf einen Befall der Vorderhornzellen des Rückenmarks zurückzuführen sind, können bis zu drei Monate nach der Ersterkrankung auftreten, wobei die Schwäche entweder von proximal nach distal oder, was häufiger der Fall ist, von distal nach proximal fortschreitet.

    • Zwerchfelllähmung. Dies ist die Folge, wenn der Zwerchfellnerv betroffen ist. Sie kann zu jedem Zeitpunkt zwischen der 1. und 7.

    • Kardiale Komplikationen. Diese können in den ersten 10 Tagen der Krankheit auftreten oder sich um 2-3 Wochen verzögern, bis die Rachenerkrankung abgeklungen ist:
      

      • Das erste Anzeichen für eine Herzbeteiligung ist eine Tachykardie, die in keinem Verhältnis zur Höhe des Fiebers steht. Das Fieber liegt selten über 39 °C.

      • Es kann ein Herzblock ersten, zweiten oder dritten Grades auftreten.

      • Es kann zu einer atrioventrikulären Dissoziation und ventrikulären Tachykardie kommen, und es kann zu einer Herzinsuffizienz kommen.

      • Das Echokardiogramm kann eine dilatative oder hypertrophe Kardiomyopathie zeigen.

      • Bei Patienten, die überleben, führen die Regeneration des Herzmuskels und die interstitielle Fibrose zur Wiederherstellung der normalen Herzfunktion, es sei denn, eine toxische Schädigung hat zu einer dauerhaften Arrhythmie geführt.

    • Obstruktion der Atemwege. Dies wird durch die diphtheritische Membran und das peripharyngeale Ödem verursacht, die das "Würgen" verursachen, und eine Notfalltracheostomie kann erforderlich sein.

Prognose

• • • Insgesamt liegt die Sterblichkeitsrate bei 5-10 %, bei Personen, die jünger als 5 Jahre und älter als 40 Jahre sind, jedoch bei bis zu 20 %.⁷

    • Die Genesung verläuft langsam, und nach einer Myokarditis ist besondere Vorsicht geboten.

    • Diejenigen, die überleben, erholen sich in der Regel vollständig von den neurologischen Schäden.

Prävention von Diphtherie

Die Impfung bietet Schutz vor der Krankheit durch die Bildung von Antikörpern gegen das Diphtherietoxin. Durch die Behandlung mit Formaldehyd und Hitze verliert das Diphtherietoxin seine Fähigkeit, an Zellen zu binden, und seine enzymatische Aktivität, behält aber seine Immunogenität. Durch diese Behandlung wird das Diphtherietoxin in ein Toxoid umgewandelt. Der Impfstoff wird aus gereinigtem inaktiviertem Toxin eines C. diphtheriae-Stammes hergestellt.

Diphtherie-Impfstoffe³

Diphtherie-Impfstoffe gibt es in zwei Stärken, je nach Toxoiddosis:

• • • Hochdosierte Impfstoffe enthalten ≥30 IE Diphtherietoxoid und werden verwendet, um eine ausreichende Grundimmunisierung von Kindern zu erreichen - wie der Impfstoff gegen Diphtherie/Tetanus/azelluläre Keuchhusten (DTaP) (großes D = hochdosiert).

    • Niedrig dosierte Impfstoffe enthalten etwa 2 IE Toxoid und werden für die Grundimmunisierung von Personen über 10 Jahren und für spätere Auffrischungsimpfungen verwendet (ein kleines d steht für niedrig dosiert wie bei dTaP).

Monovalenter Diphtherie-Impfstoff ist nicht verfügbar. Die Impfung kann nur als Bestandteil der folgenden Kombinationsprodukte verabreicht werden:

• • • Impfstoffe gegen Diphtherie/Tetanus/azelluläre Keuchhusten/inaktivierte Polio/Haemophilusinfluenzae Typ b (DTaP/IPV/Hib).

    • Impfstoffe gegen Diphtherie/Tetanus/azelluläre Keuchhusten/aktivierte Polio (DTaP/IPV oder dTaP/IPV).

    • Tetanus/Diphtherie/inaktivierte Kinderlähmung (Td/IPV).

Verwaltung

• • • Fünf Dosen eines diphtheriehaltigen Impfstoffs werden intramuskulär verabreicht.

    • Empfohlen werden Stellen am Oberarm oder anterolateralen Oberschenkel, um das Risiko von Lokalreaktionen zu minimieren.

    • Andere Impfungen wie Masern, Mumps und Röteln (MMR), Meningitis C oder Hepatitis B können zur gleichen Zeit verabreicht werden, sollten aber an einer anderen Stelle und vorzugsweise in eine andere Extremität injiziert werden.

Zeitplan

Grundimmunisierung

• • • Alle Säuglinge sollten die Grundimmunisierung mit drei Dosen eines diphtheriehaltigen Impfstoffs erhalten.

    • Es wird empfohlen, DTaP/IPV/Hib im Alter von 2, 3 und 4 Monaten zu verabreichen, wenn die Konzentration des passiv erworbenen mütterlichen Antitoxins abnimmt.

    • Falls erforderlich, kann das gleiche Dosierungsschema jedoch auch bei Kindern bis zu 10 Jahren angewendet werden.

    • Ältere Menschen (>10 Jahre) sollten drei Dosen eines d-haltigen Präparats (in der Regel Td/IPV) in monatlichen Abständen erhalten.

Booster

• • • Die erste Auffrischungsimpfung erhalten Kinder im Alter von 3½ bis 5 Jahren.

    • Entweder DTaP/IPV oder dTaP/IPV lösen eine angemessene Immunreaktion aus.

    • Wurde die Grundimmunisierung verschoben, muss die erste Auffrischungsdosis mindestens ein Jahr nach Abschluss der ersten Impfung verabreicht werden.

    • Alle Personen im Alter von über 10 Jahren, die eine erste Auffrischung benötigen, sollten eine Dosis Td/IPV erhalten.

Die zweite Auffrischungsdosis wird den 13- bis 18-Jährigen vom Schulgesundheitsdienst angeboten:

• • • Es sollte immer das Td/IPV-Präparat verwendet werden.

    • Wenn frühere Dosen verspätet verabreicht wurden, sollte die zweite Auffrischung mindestens fünf Jahre nach der ersten Auffrischung erfolgen.

    • Beachten Sie, dass Patienten versehentlich bereits eine Diphtherie-Auffrischung in Verbindung mit Tetanus-Toxoid erhalten haben können.

Andere Empfänger

Einwanderer
Kinder aus Entwicklungsländern sind möglicherweise nicht vollständig gegen Krankheiten wie Diphtherie geimpft. Wenn die Vorgeschichte unklar ist, gelten die Kinder als nicht geimpft und sollten das vollständige britische Impfprogramm absolvieren.

Reisende
Reisende in endemische Gebiete sollten vor der Reise gemäß dem britischen Impfplan vollständig geimpft werden. Reisenden in Entwicklungsländer mit einer Reisedauer von mehr als einem Monat, deren letzte Diphtherie-Auffrischungsimpfung mehr als 10 Jahre zurückliegt, sollte eine weitere Auffrischung mit Td/IPV angeboten werden.

Beschäftigte in Labors und im Gesundheitswesen
Personen, die bei der Arbeit mit Diphtherie in Berührung kommen können, müssen vollständig geimpft sein und sollten eine Auffrischungsdosis erhalten. Weitere Auffrischungen sollten alle 10 Jahre erfolgen, wenn das Risiko fortbesteht. Arbeitnehmer, die nicht geimpft sind, sollten sich dem vollständigen Impfschema unterziehen und anschließend einen Antikörpertest zum Nachweis der Immunität durchführen lassen.

Kontraindikationen³

Es gibt nur sehr wenige Personen, die nicht in der Lage sind, diphtheriehaltige Impfstoffe zu erhalten. Die Diphtherie-Impfung sollte nicht verabreicht werden an Patienten mit:

• • • Bestätigte anaphylaktische Reaktion auf einen Diphtherietoxoid-haltigen Impfstoff.

    • Bestätigte anaphylaktische Reaktion auf einen der Bestandteile des Impfstoffs.

Eine bestätigte Anaphylaxie ist extrem selten.

In den folgenden Situationen ist eine Diphtherie-Impfung nicht verboten:

• • • Vorgeschichte eines stabilen neurologischen Zustands, Krampfanfälle oder Fieberkrämpfe (ohne neurologische Verschlechterung).

    • Gibt es Anzeichen für eine aktuelle neurologische Verschlechterung, einschließlich schlecht kontrollierter Epilepsie, sollte die Impfung aufgeschoben und das Kind zur Untersuchung an einen Kinderarzt überwiesen werden, um festzustellen, ob eine zugrunde liegende Ursache gefunden werden kann. Wird keine Ursache festgestellt, sollte die Impfung verschoben werden, bis sich der Zustand stabilisiert hat. Wird eine Ursache festgestellt, sollte die Impfung wie gewohnt durchgeführt werden.

    • Fieber, anhaltendes Schreien oder Weinen (auch über mehr als drei Stunden), schwere lokale Reaktionen oder hypotonisch-hyporeponierende Episoden nach früheren Diphtherie-Impfungen.

    • Schwere lokale Reaktionen auf den Impfstoff in der Vorgeschichte.

    • Immunsuppression, einschließlich HIV-Infektion (es kann jedoch sein, dass die Betroffenen keine angemessene immunologische Reaktion erzielen).

Dieser Impfstoff kann Frauen verabreicht werden, die schwanger sind oder stillen.

Unerwünschte Reaktionen

• • An der Injektionsstelle können Schmerzen, Schwellungen, Rötungen oder ein vorübergehendes Knötchen auftreten.

  • Fieber, Krämpfe, Schreien, Blässe, Zyanose und hypotonisch-hyporeponsive Episoden.

  • Allergische Reaktionen und (sehr selten) anaphylaktische Episoden.