Atrophie mehrerer Systeme

Was ist eine multiple Systematrophie?

Multiple Systematrophie (MSA) ist eine seltene fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch Zellverlust in Bereichen des Gehirns und des Rückenmarks verursacht wird und zu einer Vielzahl von Symptomen führt, die insbesondere die Funktionen des autonomen Nervensystems und des motorischen Systems betreffen. Diese sind gekennzeichnet durch Parkinsonsche Merkmale unterschiedlichen Schweregrades, zerebelläre Ataxie und autonome (insbesondere urogenitale) Funktionsstörungen.¹ Es können auch einige kortikospinale Merkmale vorhanden sein.

Die Ätiologie ist nicht vollständig geklärt.² Es wird vermutet, dass eine Kombination aus genetischen und umweltbedingten Faktoren bei der Entstehung der MSA eine Rolle spielt, obwohl bisher weder genetische noch umweltbedingte Ursachen gefunden wurden. ³ Es scheint eine Anhäufung von intrazellulärem Alpha-Synuclein zu geben, insbesondere in Oligodendrozyten, die MSA verursachen kann.⁴

Während neue Behandlungsmöglichkeiten erforscht werden, sind die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten sehr begrenzt. Es gibt keine Heilung.

MSA wird als MSA-P-Typ bezeichnet, wenn parkinsonsche Merkmale vorherrschen.³ In diesen Fällen werden manchmal auch die Begriffe striatonigrale Degeneration oder Parkinson-Variante verwendet.

Der MSA-C-Typ beschreibt eine Erkrankung, bei der zerebelläre Symptome überwiegen.³ Dies kann auch als sporadische olivopontozerebelläre Atrophie beschrieben werden.

Der Begriff Shy-Drager-Syndrom, der zur Beschreibung der MSA mit vorherrschender autonomer Dysfunktion verwendet wurde, wird heute seltener verwendet.

Ursachen für die Atrophie des multiplen Systems (Ätiologie)

MSA ist durch weit verbreitete gliale zytoplasmatische Einschlüsse (GCIs) gekennzeichnet, die das Markenzeichen der Krankheit sind. In jüngster Zeit wurde fehlgefaltetes, hyperphosphoryliertes fibrilläres α-Synuclein als Hauptbestandteil der GCIs identifiziert.⁵ Die Ansammlung von GCIs in Gliazellen und nicht in Nervenzellen könnte einer der Unterscheidungsfaktoren zwischen MSA und der Parkinson-Krankheit sein.³

Die Dichte von GCI, die α-Synuclein enthalten, korreliert signifikant mit dem neuronalen Verfall und der Krankheitsdauer. Es wurde festgestellt, dass ein weiteres wichtiges Protein, p25α, α-Synuclein in vitro stimuliert. Es wird vermutet, dass sowohl genetische als auch umweltbedingte Prozesse zu diesen pathologischen Prozessen beitragen können.

Das Vorhandensein von GCI geht mit einem neuronalen Verlust in den Basalganglien, im Kleinhirn, in der Pons, in den inferioren olivären Kernen und im Rückenmark einher, wodurch das Spektrum der Symptome und klinischen Befunde entsteht. Die Krankheit wird häufig zum Zeitpunkt der ersten Manifestation motorischer oder autonomer Merkmale definiert, obwohl die subklinische Neuropathologie wahrscheinlich schon mehrere Jahre vor dem Auftreten der Krankheit beginnt.

Laufende Studien deuten darauf hin, dass dieser Alpha-Synuclein-Überschuss entweder auf eine genetische Überexpression in den Oligodendrozyten der betroffenen Patienten oder auf eine verstärkte Aufnahme aus der umgebenden extrazellulären Umgebung zurückzuführen ist. ⁴Bei einigen MSA-Patienten wurde das COQ2-Gen nachgewiesen, das für Coenzym Q10 kodiert, obwohl dies nur bei der zerebellären Form der MSA nachgewiesen wurde.⁴

Wie verbreitet ist die Atrophie des multiplen Systems? (Epidemiologie)

• MSA ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung mit einer geschätzten jährlichen weltweiten Inzidenz von etwa 0-6 bis 0,7 pro 100.000.⁴

• MSA-C scheint in Japan weiter verbreitet zu sein, während MSA-P im Westen häufiger vorkommt.⁴

• Die meisten MSA-Patienten erkranken im Alter von über 40 Jahren, und das Durchschnittsalter für den Ausbruch der Krankheit liegt bei etwa 55 Jahren.⁶

Symptome der Atrophie des multiplen Systems (Darstellung)

• Die ersten Symptome sind oft autonom und können vor dem Erkennen der motorischen Symptome auftreten. Orthostatische Hypotonie und, bei Männern, Erektionsstörungen gehören zu den ersten Symptomen.⁶

• Die Patienten können auch Parkinson-Symptome aufweisen, oft mit schlechtem oder vorübergehendem Ansprechen auf eine Levodopa-Therapie, oder eine zerebelläre Dysfunktion.¹

• Eine Funktionsstörung des kortikospinalen Trakts kann auftreten, ist aber in der Regel nicht die Hauptursache.

• Wenn die Störung nicht-autonome Merkmale aufweist, ist das häufigste Merkmal eine durch zerebellare oder extrapyramidale Anomalien verursachte Unausgeglichenheit.

• Auch Verstopfung kann auftreten.

• Bis zu 49 % der Patienten mit MSA haben nachweislich eine exekutive Dysfunktion.¹ Kognitive Beeinträchtigungen sind bei älteren Patienten mit größeren körperlichen Behinderungen stärker ausgeprägt.⁷

• Andere neuropsychiatrische Probleme können Depressionen, Schlaflosigkeit, Tagesmüdigkeit, unruhige Beine, Halluzinationen und Demenz sein.⁸ Auch emotionale Labilität, ähnlich wie bei der progressiven supranukleären Lähmung, ist beschrieben worden.¹

Diagnose

Die Diagnose der MSA basiert hauptsächlich auf klinischen Merkmalen. Die meisten Patienten erhalten im Laufe ihres Lebens keine korrekte Diagnose, da es schwierig ist, sie von anderen Erkrankungen zu unterscheiden, insbesondere von der Parkinson-Krankheit und der reinen autonomen Insuffizienz.

Eine eindeutige Diagnose kann nur post mortem gestellt werden, und Post-mortem-Studien lassen auf eine Genauigkeit der Diagnose von nur 62-79 % schließen.⁹

Die Diagnose wird oft verspätet gestellt, im Durchschnitt vergehen 3,8 Jahre vom Auftreten der Symptome bis zur Diagnose.⁹

So werden je nach klinischem Befund und Untersuchungen Stufen der Diagnosesicherheit beschrieben. Zu den Kategorien gehören endgültige MSA, wahrscheinliche MSA und mögliche MSA.²

Eine MRT-Untersuchung ist für die Diagnose der MSA nützlich, da in bestimmten Hirnregionen wie dem Putamen, dem mittleren Kleinhirnstiel, dem Pons und dem Kleinhirn eine signifikante Atrophie festgestellt werden kann. Das Erscheinungsbild ist pathognomonisch.¹⁰Allerdings treten diese Befunde in der Regel erst im späteren Krankheitsverlauf auf, und MRT-Scans im Frühstadium sind von denen der Parkinson-Krankheit nicht zu unterscheiden.

Die Bildgebung mit Fluordesoxyglukose 18F-FDG-PET hat sich als vielversprechend erwiesen, um eine frühe MSA zu erkennen. Der Einsatz von DAT-SPECT und 123I-MIBG-SPECT bei der Bildgebung könnte sich in Zukunft als nützlich erweisen, ist aber zum jetzigen Zeitpunkt noch theoretisch.¹⁰

Hauptmerkmale, die die Diagnose einer wahrscheinlichen MSA unterstützen

Zusätzliche Merkmale, die die Diagnose einer möglichen MSA unterstützen⁸

Sporadisch auftretende, fortschreitende Krankheit mit Beginn nach dem 30. Lebensjahr, gekennzeichnet durch:

• Parkinsonismus.

• Kleinhirnige Anzeichen.

• Mindestens ein Merkmal, das auf eine autonome Funktionsstörung hindeutet (z. B. Harnsymptome, erektile Dysfunktion, orthostatische Hypotonie, die nicht das für "wahrscheinliche MSA" erforderliche Niveau erreicht - siehe Tabelle oben).

• Mindestens eines der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Merkmale:

Merkmale, die auf eine alternative Diagnose hindeuten

Differentialdiagnose

Die Parkinson-Krankheit ist die wichtigste Differenzialdiagnose; bei etwa 10 % der Patienten, bei denen die Parkinson-Krankheit diagnostiziert wird, wird bei der Autopsie tatsächlich eine MSA festgestellt. Merkmale, die auf MSA hindeuten¹³ als auf die Parkinson-Krankheit hindeuten, sind unter anderem:

• Schnelles Fortschreiten der Symptome.

• Schlechtes Ansprechen auf Levodopa.

• Stärker ausgeprägte autonome Merkmale.

• Steifheit und Bradykinesie, die in keinem Verhältnis zum Tremor stehen.

• Sprache, die stark beeinträchtigt sein kann.

• Aspiration, inspiratorisches Keuchen und Stridor, die vorhanden sein können.

Andere in Frage kommende Diagnosen sind:

• Reines autonomes Versagen.

• Progressive supranukleäre Lähmung (Steele-Richardson-Olszewski-Krankheit).

• Multi-Infarkt-Demenz.

• Multiple Sklerose.

• Neuroakanthozytose.

• Neurosarkoidose.

• Neurosyphilis.

Diagnose der Atrophie des multiplen Systems (Untersuchungen)

Zu den diagnostischen Verfahren gehören die strukturelle und funktionelle Bildgebung des Gehirns, die Bildgebung des kardialen Sympathikus, kardiovaskuläre autonome Tests, Geruchstests, Schlafstudien, urologische Untersuchungen sowie Dysphagie- und kognitive Bewertungen.¹⁹

Autonome Funktionstests⁴

Bei der Beurteilung der Blasenfunktion werden häufig schon früh Anomalien festgestellt, die auf eine neurogene Störung hindeuten. Anfänglich überwiegen Detrusor-Hyperreflexie und eine abnorme Funktion des Harnröhrenschließmuskels; später folgt ein erhöhtes Restharnvolumen (wie im Blasenultraschall festgestellt). Weitere autonome Anomalien sind:

• Verminderte respiratorische Sinusarrhythmie.

• Abnormale Reaktion auf das Valsalva-Manöver (keine Blutdruckerholung in der späten Phase II und/oder kein Überschwingen in Phase IV).

• Verringertes Ansprechen auf isometrische Übungen (Handgriff).

• Verringertes Ansprechen auf kalte Druckreize.

Management der multiplen Systematrophie

Derzeit gibt es keine Therapie, die das Fortschreiten der Krankheit umkehren oder aufhalten kann. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und zielt auf Parkinsonismus und autonomes Versagen ab.¹

Die extrapyramidalen und zerebellären Aspekte der Krankheit sind schwächend und schwer zu behandeln. Orthostatische Hypotonie steht in Zusammenhang mit verminderter körperlicher Aktivität (und der damit verbundenen Dekonditionierung und den damit verbundenen Problemen), so dass die Behandlung dieses Problems ein besonders wichtiger Aspekt der Patientenversorgung ist. Die Behandlung von Patienten mit MSA umfasst Folgendes:

• Behandlung der posturalen Hypotonie: siehe den separaten Artikel Hypotonie. Midodrin hat sich bei MSA als nützlich erwiesen.⁹

• Behandlung von Verstopfung, Harninkontinenz und Stürzen. Desmopressin kann helfen, da nächtliche Polyurie bei MSA häufig ist.⁹

• Körperliche Aktivität, vor allem im Wasser, um körperliche Dekonditionierung zu verhindern.

• Möglicherweise ist eine logopädische Therapie erforderlich, um das Sprechen und Schlucken zu erleichtern.

• Bewegungsstörungen: werden in der Regel mit Levodopa, dopaminergen Agonisten, Anticholinergika oder Amantadin behandelt, aber die Wirksamkeit kann begrenzt sein.

Künftige therapeutische Optionen⁸

Zurzeit gibt es keine neuroprotektive Behandlung.¹¹ Es gibt jedoch potenzielle Arzneimittelkandidaten, die in Betracht gezogen wurden:

• Wachstumshormontherapie: Experimentell scheint die Wachstumshormontherapie das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen, jedoch nicht signifikant.

• Minocyclin: Es handelt sich um ein Tetracyclin mit neuroprotektiver Wirksamkeit bei transgenen MSA-Mäusen, das sich in Laborstudien als vielversprechend für die frühen Stadien der Krankheit erwiesen hat.

• Rasagilin: Hierbei handelt es sich um einen Monoaminoxidase-B-Hemmer, der offenbar krankheitsverändernde Wirkungen hat und demnächst in die Phase-3-Studien aufgenommen werden soll.

• Rifampicin: Es hat sich gezeigt, dass es die Aggregation von α-Synuclein verhindern kann und wird daher ebenfalls als therapeutischer Kandidat in Betracht gezogen.

Prognose

Die klinischen Symptome schreiten rasch voran, und die durchschnittliche Lebenserwartung nach der Diagnose liegt bei 7-9 Jahren.⁶⁹

In einer Übersichtsarbeit wurden als prognostische Indikatoren für ein kürzeres Überleben ein höheres Alter bei Krankheitsbeginn, eine frühe Blasenkatheterisierung und eine frühe generalisierte autonome Störung festgestellt.¹²

Bronchopneumonie und plötzlicher Tod sind häufige Todesursachen.