Myasthenia gravis

Was ist Myasthenia gravis?

Myasthenia gravis (MG) ist eine Störung der neuromuskulären Übertragung, die durch die Bindung von Autoantikörpern an Komponenten der neuromuskulären Verbindung, meist an den Acetylcholinrezeptor, verursacht wird.¹ Dies führt zu Muskelschwäche mit leichter Ermüdbarkeit, die sich bei Anstrengung verschlimmert und sich in Ruhe verbessert.

MG sollte klassifiziert werden nach:^{2 3}

• Die Antikörperspezifität: Acetylcholin; muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase (MuSK); lipoproteinrezeptorverwandtes Protein 4 (LRP4) mit niedriger Dichte oder seronegativ.

• Thymus-Histologie: Thymitis, Thymom oder Atrophie.

• Alter bei Beginn: Kind, oder jünger als oder älter als 50 Jahre.

• Art des Kurses: okulär oder generalisiert.

Seronegative Myasthenia gravis

• Es gibt eine Untergruppe von MG-Patienten, die seronegativ auf die üblichen Tests sind, aber MuSK-Autoantikörper haben (bis zu 40%).⁴

• Sie sind überwiegend weiblich, neigen dazu, unter 40 Jahre alt zu sein, ein Drittel spricht nicht auf Anticholinesterase-Medikamente an, aber fast die Hälfte spricht auf Immunsuppression mit Steroiden an.

• Myasthenia gravis ist selten. Ein Neurologe könnte alle 3-4 Jahre einen Fall sehen. Die Inzidenz reicht von 1,7-21,3 pro Million Personen/Jahre. Die weltweite Rate beträgt 5,3 pro Million Personen/Jahre.

• Die Prävalenz von Myasthenia gravis variiert je nach Standort und reicht von 1,5-36,7 Fällen pro 100.000 Einwohner. Dies führt zu Schätzungen von etwa 56.000-123.000 Gesamtfällen in Europa und 60.000 Fällen in den Vereinigten Staaten.

• Die höchste Inzidenz tritt bei Frauen im dritten oder vierten Jahrzehnt und bei Männern im sechsten oder siebten Jahrzehnt auf.

• Die Diagnose wird häufiger bei älteren Menschen gestellt, in deren Bevölkerung das Geschlechterverhältnis ungefähr gleich ist. Häufigere Diagnosen in der älteren Bevölkerung werden als Grund für den beobachteten Anstieg der Prävalenz angesehen.

• Es wird beobachtet, dass der ethnische Hintergrund sowohl die Prävalenz als auch die Präsentation der Myasthenie beeinflusst. Zum Beispiel sind Diagnosen häufiger bei Frauen mit hispanischem, asiatischem oder afroamerikanischem Hintergrund.

• Bei den meisten Patienten verursachen IgG1-dominante Antikörper gegen Acetylcholinrezeptoren eine ermüdungsbedingte Schwäche der Skelettmuskulatur. Bei den übrigen besitzt ein variabler Anteil Antikörper gegen MuSK.^{4 6}

• Etwa 15% der Patienten mit MG haben ein Thymom und 30-50% der Patienten mit Thymom haben ebenfalls MG.⁷

• Die Erkrankung kann manchmal vererbt werden, obwohl es eine Veranlagung gibt, dass Autoimmunerkrankungen in Familien auftreten.

• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) listet viele Einträge unter MG, obwohl die meisten myasthene Syndrome sind. Nur einer wird als Myasthenia gravis bezeichnet. Dies deutet auf eine Assoziation von MG mit HLA B8 und DR3 hin. In Bezug auf zugrunde liegende genetische Anomalien wird weiter geforscht.⁸

Fast alle Patienten mit Myasthenia gravis werden irgendwann im Verlauf ihrer Krankheit okuläre Manifestationen aufweisen. Obwohl okuläre Symptome oft die ersten sind, die auftreten, entwickeln die meisten Patienten eine generalisierte MG und nur 15% haben während des gesamten Krankheitsverlaufs isolierte okuläre Beschwerden.¹⁰

Die klinische Präsentation variiert von leichter Schwäche begrenzter Muskelgruppen (Klasse I, oder okuläre MG) bis zu schwerer Schwäche mehrerer Muskelgruppen (Klasse V, oder schwer generalisierte MG).

• Muskeln ermüden nach dem Training schneller:

  • Dies ist ein Merkmal, das bei der Diagnose verwendet wird.

  • Zum Beispiel, den Patienten bis 50 zählen zu lassen. Wenn der Patient sich 50 nähert, wird seine Stimme weniger hörbar, da er ermüdet.

  • Alternativ können Sie den Patienten bitten, den Kopf still zu halten und auf Ihren Finger zu schauen, der über der Stirnhöhe gehalten wird. So muss der Patient nach oben schauen und oben bleiben. Patienten mit Beteiligung der Augenmuskulatur sind in der Regel nicht in der Lage, dies länger als ein paar Sekunden zu tun.

• Das Herabhängen der oberen Augenlider ist typisch bei Schwäche der äußeren Augenmuskeln, die Doppelbilder erzeugt.⁹ Patienten können ihren Kopf nach oben neigen, um auszugleichen.

• Schwäche ist stärker in den proximalen Muskeln ausgeprägt, und isolierte Schwäche der Gliedmaßenmuskeln ist bei einer Minderheit der Patienten das vorherrschende Merkmal.

• Schwäche der folgenden Muskeln kann ebenfalls beobachtet werden:
  

  • Kleine Muskeln der Hände (Fingerstrecker).

  • Deltoid- und Trizepsmuskeln.

  • Bulbäre Muskeln - häufig, verursachen einen nasalen Klang der Sprache, die verwaschen ist.

  • Gesichtsmuskeln - sehr häufig, erzeugen ein abnormales horizontales Lächeln mit gerunzelter Stirn, das eine Ptosis ausgleicht.

  • Muskeln, die am Kauen beteiligt sind - dadurch kann das Essen schwierig werden, und schwache Muskeln können dazu führen, dass der Kiefer absinkt, sodass der Patient mit dem Kinn auf der Hand sitzt, um ihn zu stützen.

  • Beuger und Strecker des Kopfes - sind oft schwach.

• Symmetrische Schwäche einer Reihe anderer Muskeln kann Schwierigkeiten beim Gehen, Sitzen oder sogar beim Halten des Kopfes verursachen.

• Es gibt keine Muskelatrophie oder Faszikulation. Der Tonus ist normal. Die Sensibilität ist unbeeinträchtigt und die Sehnenreflexe sind normal.

• Anfälle können auftreten.

• Menschen mit MG sind resistent gegen Suxamethonium (wird verwendet, um eine kurzzeitige neuromuskuläre Blockade für Operationen bereitzustellen), können jedoch eine doppelte Blockade entwickeln, die zu einer verzögerten Erholung führt.

Fortschreiten

Bei der Mehrheit der Patienten wird die Krankheitsprogression innerhalb des ersten Jahres nach Beginn und in bis zu 80% der Fälle innerhalb von zwei Jahren stattfinden.⁹ Wenn Patienten zwei Jahre lang eine eingeschränkte Augenerkrankung haben, ohne eine generalisierte MG zu entwickeln, ist es unwahrscheinlich, dass sie diese später entwickeln. Wenn die Schwäche auf die extrinsischen Augenmuskeln und den Levator palpebrae superioris beschränkt ist, wird die Krankheit als okuläre Myasthenie bezeichnet.¹⁰

• Das typischste Muster ist, dass sich die Krankheit im Laufe von Wochen oder Monaten von mild zu moderat oder schwer ausbreitet, obwohl die Krankheit manchmal jahrelang auf die äußeren Augenmuskeln und Augenlider beschränkt bleiben kann.

• Bei schwerer und allgemeiner Schwäche ist es selten, dass die Augenmuskeln nicht betroffen sind.

• Die Krankheit ist bei nur etwa 15% der Patienten auf die Augenmuskeln beschränkt.

• Interkurrente Erkrankungen, Medikamente, Schwangerschaft, Emotionen und Hypokaliämie können alle die Schwäche verschlimmern und möglicherweise schnell eine myasthene Krise und Ateminsuffizienz auslösen.

• Spontane Remissionen sind selten. Vollständige und langanhaltende Remissionen sind noch seltener. Die meisten Remissionen durch Behandlung treten in den ersten drei Jahren der Krankheit auf.

Respiratorische Beeinträchtigung

• Die Überwachung des arteriellen pO₂ oder die Sauerstoffsättigung ist nicht ausreichend, da die Vitalkapazität deutlich abnehmen kann, bevor sich diese Parameter ändern.

• Die beste Methode besteht darin, bei solchen Patienten regelmäßig die Vitalkapazität, das Atemzugvolumen, die negative Inspirationskraft und die Blutgase zu überwachen.

Es gibt eine Reihe von Medikamenten, die den Zustand verschlimmern können. Sie sollten mit Vorsicht verwendet werden, wenn sie unbedingt notwendig sind, aber am besten vermieden werden:

Medikamente, die Myasthenia gravis verschlimmern können

Ursachen von generalisierter Muskelschwäche

• Myasthenische Syndrome: Krankheiten der neuromuskulären Verbindung resultieren aus immunologischen, toxischen, genetischen Pathologien, einschließlich:¹³

  • Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom - assoziiert mit kleinzelligem Lungenkrebs; kann viele Jahre vor einer nachweisbaren Läsion auftreten.

  • Autoimmunerkrankungen.

  • Kongenitale myasthene Syndrome.

• Multiple Sklerose (MS) - Hyperreflexie und ein extensorischer Plantarreflex können beobachtet werden, was hilft, es von MG zu unterscheiden.

• Motoneuronerkrankung (MND) - normalerweise sind Merkmale der unteren Motoneuronerkrankung (LMN) mit Muskelschwund und Faszikulation vorhanden.

• Hyperthyreose.

• Myalgische Enzephalomyelitis (ME) - 'Chronisches Erschöpfungssyndrom' - wird vage Erschöpfungsgefühle haben, die durch jede Anstrengung verschlimmert werden, und keine neurologischen Anzeichen, es sei denn, durch Nichtgebrauch. Die spezifischen Tests für MG werden negativ sein.

• Andere Myopathien - können Faszikulationen und erhöhte Kreatinkinase (CK) zeigen.

• Toxine und Medikamente - z.B. Botulinum, Organophosphatvergiftung.

• Akutes Guillain-Barré-Syndrom - der Motortyp wird über LMN-Funktionen verfügen.

Ursachen von Augensymptomen

• Horner-Syndrom - ist normalerweise einseitig. Das Augenlid kann herabhängen, aber die Pupille ist kleiner als die andere und das Schwitzen ist auf dieser Seite des Gesichts reduziert oder fehlt.

• Oculopharyngeale Muskeldystrophie.

Bulbäre Symptome

• Amyotrophe Lateralsklerose/MND.

Die Diagnose basiert auf klinischen Merkmalen, dem Nutzen von Cholinesterase-Inhibitoren, dem Nachweis spezifischer Autoantikörper (anti-AChR, anti-MuSK oder anti-LRP4) und elektrophysiologischen Tests.¹⁴

Wenn der Verdacht auf eine MG-Diagnose besteht, überweisen Sie den Patienten zur weiteren Untersuchung an eine neurologische Abteilung. Bei Patienten mit Ptosis ist der Eistest ein einfacher Erstlinientest, während auf andere Untersuchungen gewartet wird. Dieser unterscheidet MG von anderen Ursachen der Ptosis. Zerstoßenes Eis in einem Latexhandschuh wird für drei Minuten auf das Auge aufgetragen. Bei MG führt dies zu einer Verbesserung der Ptosis und hat eine Sensitivität und Spezifität von über 90%.

Diagnosetests^{15 16}

• Der Serumtest auf Anti-Acetylcholinrezeptor (ACh-R)-Antikörper ist die Erstuntersuchung für nicht dringende Patienten. Sie sind hochspezifisch und in 85% der Fälle von generalisierter MG vorhanden.¹⁶

• Schilddrüsenfunktion für alle Patienten.

• Serum-MuSK-Antikörpertest für alle Patienten, die negativ auf ACh-R-Antikörper getestet wurden.

• Neurophysiologische Tests an symptomatischen Muskeln können helfen, die Diagnose bei seronegativen Patienten mit Verdacht auf MG zu stellen. Die repetitive Nervenstimulation ist der erste Test. Wenn dieser negativ ist, sollte die Einzelfaser-Elektromyographie in Betracht gezogen werden, da diese die höchste berichtete Sensitivität (90%) aufweist.¹⁶

• MRT-Scan des Gehirns: Patienten mit negativer Serologie und Neurophysiologie und mit Symptomen, die mit okulärer Myasthenie kompatibel sind, können eine strukturelle Hirnerkrankung haben.

• Thymus-CT- oder MRT-Scan für alle Patienten mit Verdacht auf Myasthenie, unabhängig von der Verteilung (okulär/generalisiert) oder Serologie (seropositiv/negativ).

• Edrophonium (Tensilon®) Test bei diagnostischen Zweifeln:

  • Der Edrophonium-Test (Tensilon®) beinhaltet die intravenöse Verabreichung eines kurz wirkenden Acetylcholinesterase-Hemmers, während auf eine vorübergehende Verbesserung der Muskelkraft geachtet wird. Obwohl er eine hohe Sensitivität (95%) für generalisierte MG aufweist, wird er heutzutage selten durchgeführt, da er zu lebensbedrohlicher Bradykardie führen kann und ein sofortiger Zugang zu Wiederbelebungseinrichtungen erforderlich ist.¹⁶

Es gibt eine Assoziation zwischen MG und anderen Autoimmunerkrankungen in 25%. Dazu gehören Schilddrüsenerkrankungen, Dermatomyositis, Polymyositis, systemischer Lupus erythematodes, Morbus Addison, Guillain-Barré-Syndrom und juvenile rheumatoide Arthritis.

Die symptomatische Behandlung mit Acetylcholinesterase-Hemmung wird normalerweise mit Immunsuppression kombiniert. Pyridostigmin ist die bevorzugte symptomatische Behandlung.⁹ Durchfall ist eine häufige Nebenwirkung, die oft selbstlimitierend ist. Für Patienten, die nicht ausreichend auf die symptomatische Therapie ansprechen, sind Kortikosteroide, Azathioprin und Thymektomie die Erstlinien-Immunsuppressiva.

Alternative immunsuppressive Optionen zu Azathioprin umfassen Ciclosporin, Cyclophosphamid, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil und Tacrolimus. Rituximab ist jetzt eine Option für refraktäre MG und wird in Kombination mit anderen Immunsuppressiva verwendet, wirkt effizienter bei Patienten mit muskelspezifischer Tyrosinkinase-MG.⁴ Zu den aufkommenden Therapieoptionen gehören Belimumab, Eculizumab und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor.⁴

Eine Cochrane-Übersicht ergab einen Nutzen von intravenösem Immunglobulin bei der Behandlung von Exazerbationen der MG, jedoch unzureichende Beweise, um festzustellen, ob intravenöses Immunglobulin bei chronischer MG wirksam ist.¹⁹

Bei Schluckbeschwerden muss die Ernährung möglicherweise angepasst werden, um die Nährstoffaufnahme zu unterstützen und das Einatmen zu verhindern.

Neugeborene von myasthenischen Müttern sind einem Risiko für vorübergehende myasthenische Schwäche ausgesetzt (selbst wenn die Myasthenie der Mutter gut kontrolliert ist) und sollten schnellen Zugang zu neonatologischer Intensivpflege haben.²⁰

Thymektomie

• Eine Thymektomie ist wichtig, wenn ein Thymom vorhanden ist, kann aber auch ohne eines vorteilhaft sein.

• Daten aus mehreren Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass eine Thymektomie für nicht-thymomatöse MG vorteilhaft sein könnte.²¹ Eine randomisierte Studie ergab, dass die Thymektomie die klinischen Ergebnisse über einen Zeitraum von drei Jahren bei Patienten mit nicht-thymomatöser MG verbesserte.²²

• Faktoren, die mit einer guten Reaktion verbunden sind, sind ein Alter von weniger als 60 Jahren, Symptome von weniger als zwei Jahren und eine niedrige Dosis von Pyridostigmin erforderlich.

• Aspirationspneumonie aufgrund von Schwäche der Rachenmuskulatur.

• Akutes respiratorisches Versagen während einer Exazerbation.

• Viele Patienten mit MG haben weiterhin erhebliche Einschränkungen bei ihren täglichen Aktivitäten.

Myasthenische Krise^{12 23}

Die myasthene Krise (MC) ist eine Komplikation der MG, die durch eine Verschlechterung der Muskelschwäche gekennzeichnet ist und zu einem Atemversagen führt, das eine Intubation und mechanische Beatmung erfordert. MC ist ein sehr wichtiges, ernstes und reversibles neurologisches Notfallereignis, das 20-30% der myasthenischen Patienten betrifft, normalerweise im ersten Krankheitsjahr; es kann der erste Hinweis auf die Krankheit sein.

Die meisten Patienten haben einen prädisponierenden Faktor, der die Krise auslöst, oft eine Infektion der Atemwege. Es kann sich um einen postoperativen Patienten handeln, bei dem eine Verschlechterung der Muskelschwäche durch MG eine Verzögerung der Extubation verursacht.

Immunglobuline, Plasmaaustausch und Steroide sind die Eckpfeiler der Immuntherapie. Mit moderner Intensivpflege liegt die Sterblichkeitsrate von MC jetzt bei weniger als 5%.

Es kann äußerst schwierig sein, zwischen einer Verschlechterung der Myasthenie (MC) oder einer übermäßigen anticholinergen Medikation (cholinergische Krise) zu unterscheiden, wenn ein Patient mit bekannter MG mit schnell zunehmender Muskelschwäche, mit oder ohne Atembeschwerden, vorstellig wird.

Merkmale, die auf eine cholinerge Krise (zu viel Medikament) hindeuten, umfassen Muskelzuckungen, Blässe, Schwitzen, vermehrten Speichelfluss und kleine Pupillen. Bei Zweifel sollte ein Edrophonium-Test durchgeführt werden. Eine Verbesserung deutet auf zu wenig Medikament hin - also MC; eine Verschlechterung hingegen deutet auf zu viel Medikament hin. Seien Sie darauf vorbereitet, alle Medikamente abzusetzen, zu beatmen und möglicherweise eine Plasmapherese zu arrangieren. Dieser Test sollte nur mit den notwendigen Fähigkeiten und der Ausrüstung für Intubation und Beatmung durchgeführt werden.

Die Behandlungen haben sich über einen Zeitraum von 30 Jahren verbessert, was zu deutlich weniger Todesfällen und einer besseren Lebensqualität führt.²⁴ Mit den aktuellen Behandlungsmöglichkeiten sollte eine nahezu normale Lebenserwartung möglich sein.¹²

Der zunehmende Einsatz von immunmodulierenden Therapien in den letzten Jahren war ein wesentlicher Faktor zur Verbesserung der Prognose für Patienten mit MG.¹

Allerdings spricht die Krankheit in der Regel auf standardisierte und unspezifische Immunsuppression an, jedoch versagen aktuelle Behandlungen häufig darin, die myasthenische Schwäche vollständig zu kontrollieren oder sind mit erheblicher Morbidität verbunden, da eine langfristige Immunsuppression erforderlich ist.²⁵