Primärer Antikörpermangel

Was ist ein primärer Antikörpermangel?

Primäre Antikörpermangelerkrankungen (PAD) sind die häufigsten primären Immunschwächekrankheiten. Es handelt sich um eine vielfältige Gruppe von Erkrankungen, die durch eine unterschiedlich stark gestörte Antikörperproduktion aufgrund einer gestörten B-Zell-Differenzierung gekennzeichnet sind. Die Diagnose einer PAD wird oft erst mit erheblicher Verzögerung gestellt, was zu einem Anstieg der Morbidität und Mortalität führt.¹

Arten des primären Antikörpermangels¹

Die Klassifizierung des primären Antikörpermangels ist Gegenstand von Diskussionen und Debatten, wobei verschiedene Klassifizierungen vorgeschlagen wurden. Im Folgenden werden die wichtigsten Arten von Störungen des primären Antikörpermangels aufgeführt.

• Agammaglobulinämie.² Der grundlegende Defekt besteht darin, dass B-Zell-Vorläufer nicht zu Antikörper produzierenden Zellen heranreifen können, was zu einem schweren Antikörpermangel führt. Es gibt zwei Arten:

  • X-chromosomal (Bruton-Krankheit oder XLA) - macht 85 % der Fälle aus und entsteht durch eine Mutation in den BTK-Genen. Sie betrifft nur Jungen.

  • Autosomal rezessiv - macht die restlichen 15 % aus und kann durch eine Reihe von genetischen Mutationen verursacht werden.

• Immundefizienz mit niedrigem IgG und normalem oder hohem IgM (Hyper-IgM-Syndrome).³ Patienten mit Hyper-IgM-Syndromen sind nicht in der Lage, von der Produktion von Antikörpern des IgM-Typs auf Antikörper anderer Typen wie IgG, IgA und IgE umzuschalten. Folglich haben diese Patienten niedrige IgG- und IgA-Werte, aber normale oder hohe IgM-Werte.

• Gemeinsame variable Immundefizienz (CVID).⁴ Hierbei handelt es sich um eine relativ häufige Form der Immunschwäche (daher die Bezeichnung "häufig"), die oft bei Erwachsenen diagnostiziert wird. Der Grad und die Art des Mangels an Immunglobulinen und folglich auch das Erscheinungsbild sind unterschiedlich (daher die Bezeichnung variabel).

• Selektiver IgA-Mangel.⁵ Dieser Mangel ist in der weißen Bevölkerung relativ häufig und verursacht bei vielen Betroffenen keine Symptome, obwohl einige von ihnen erhebliche klinische Probleme entwickeln können. Er ist gekennzeichnet durch nicht nachweisbare IgA-Spiegel in Blut und Sekreten, aber keine anderen Immunglobulinmängel.

• Mangel an IgG-Unterklassen.⁶ Es gibt vier IgG-Subtypen, nämlich IgG1, IgG2, IgG3 und IgG4. Patienten mit anhaltend niedrigen Werten einer oder zweier IgG-Subklassen, aber normalem Gesamt-IgG-Spiegel haben einen selektiven IgG-Subklassenmangel.

• Spezifischer Antikörpermangel (SAD).⁷ Patienten, die normale Immunglobulinspiegel haben, aber nicht in der Lage sind, schützende IgG-Moleküle gegen die Art von Organismen zu produzieren, die Infektionen der Atemwege verursachen (z. B. Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis und Haemophilus influenzae Typ b), werden als SAD bezeichnet. Sie wird auch als gestörte Polysaccharid-Reaktivität bezeichnet.

• Transiente Hypogammaglobulinämie im Säuglingsalter (THI).⁸ Alle Säuglinge im Alter von 3 bis 6 Monaten haben niedrige Antikörperspiegel, da der Spiegel des transplazentar erworbenen IgG sinkt und die eigene Antikörperproduktion der Säuglinge zunächst langsam ist (physiologische Hypogammaglobulinämie des Säuglings). Die THI wird bei Säuglingen im Alter von über 6 Monaten diagnostiziert, wenn die IgG-Werte deutlich niedriger sind (weniger als zwei Standardabweichungen) als bei 97 % der Säuglinge in diesem Alter. In der Regel bessert sich die Krankheit bis zum Alter von 2 Jahren von selbst, manchmal dauert sie aber auch einige Jahre länger an.

• Nicht spezifizierte Antikörpermängel. Bei Patienten mit primärer Hypogammaglobulinämie und intakter zellulärer Immunität, die die diagnostischen Kriterien einer der PAD nicht erfüllen, spricht man von einem nicht spezifizierten Antikörpermangel.

Symptome des primären Antikörpermangels (Darstellung)^{1 9 10 11}

Das klinische Bild dieser heterogenen Gruppe von Erkrankungen ist unterschiedlich. Bei Patienten mit primärem Antikörpermangel kommt es häufig zu rezidivierenden Atemwegsinfektionen, die zu Bronchiektasien, langfristiger Morbidität und erhöhter Mortalität führen können. Das Erkennen der Symptome und eine frühzeitige Diagnose sind entscheidend für eine rechtzeitige Behandlung.¹²

Alle klinisch bedeutsamen PADs zeichnen sich durch eine hohe Prävalenz chronischer oder rezidivierender Infektionen aus, die in der Regel durch pyogen verkapselte Bakterien verursacht werden - z. B. S. pneumoniae und H. influenzae Typ b. Neben den üblichen Infektionen können auch intestinale Giardiasis und Kryptosporidiose problematisch sein. Die Möglichkeit einer PAD wird durch folgende Faktoren nahegelegt:

• Wiederkehrende und schwere Infektionen verschiedener Art, darunter:

  • Sinopulmonale Infektionen (Lungenentzündung, Sinusitis, Otitis media).

  • Meningitis und/oder Sepsis.

  • Magen-Darm-Infektionen (chronische Diarrhöe oder Malabsorption).

  • Infektionen der Haut.

• Autoimmunerkrankungen einschließlich autoimmuner hämolytischer Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie sowie systemischer Lupus erythematodes (SLE) und rheumatoide Arthritis.

• Allergische Erkrankungen mit erhöhtem IgE-Serumspiegel.

• Abnormes lymphatisches Gewebe, z. B. knotige lymphatische Hyperplasie im Darm oder angeborenes Fehlen von Mandeln.

• Ungeklärte Anzeichen wie Hepatosplenomegalie oder Arthropathie.

Differentialdiagnose¹

• Sekundäre Immundefekte, einschließlich HIV-Infektionen.

• Andere Erkrankungen, die schwere wiederkehrende oder chronische Atemwegsinfektionen verursachen, wie z. B. Mukoviszidose, Bronchiektasen.

• Andere Ursachen für wiederkehrenden oder anhaltenden Durchfall - z. B. Morbus Crohn.

• Andere Ursachen für wiederkehrende oder anhaltende Infektionen - z. B. Diabetes mellitus.

• Andere Ursachen der Gedeihstörung.

Bewertung und Untersuchung

• Bei allen Patienten mit Verdacht auf pAVK sollten eine ausführliche Anamnese, einschließlich der Familienanamnese, und eine gründliche körperliche Untersuchung durchgeführt werden.

• Eine Röntgenuntersuchung der Zielorgane, wie z. B. der Lunge oder der Nasennebenhöhlen, kann angezeigt sein.

• Es sollte eine systematische und schrittweise Laboruntersuchung des Immunsystems durchgeführt werden. Dies umfasst:

  • FBC.

  • Quantitative Serum-Immunglobulinspiegel (IgM, IgG und IgA), einschließlich IgG-Unterklassen.

  • Bewertung der spezifischen Antikörperreaktionen auf Protein- und Polysaccharidantigene (Tetanus- und Diphtherietoxoid, Kapselantigen von H. influenzae Typ b und S. pneumoniae).

Wer muss auf primären Antikörpermangel untersucht werden?

• Patienten mit häufigen oder ungewöhnlich schweren Infektionen oder mangelndem Ansprechen auf die Behandlung.

• Kinder mit Wachstumsverzögerungen und häufigen Infektionen.

• Patienten mit wiederkehrendem Fieber unbekannter Ursache.

Behandlung des primären Antikörpermangels¹³

Jüngste Entwicklungen in der Molekularforschung haben die Identifizierung mehrerer möglicher Ziele für spezifische Behandlungen ermöglicht. Zielgerichtete Therapien umfassen monoklonale Antikörper und kleine Moleküle wie Zytokine oder Zytokininhibitoren, die je nach Bedarf zur Hoch- oder Herunterregulierung eines bestimmten Signalwegs eingesetzt werden. Sie können anstelle von oder in Kombination mit herkömmlichen immunsuppressiven/immunmodulierenden Mitteln eingesetzt werden, auch als Überbrückung bis zu einer endgültigen Behandlung, wie z. B. einer hämatopoetischen Stammzellentransplantation oder Gentherapie. Bekannte zielgerichtete Therapien sind:¹⁴

• Rituximab (Anti-CD20) zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und lymphoproliferativen Erscheinungen.

• Enzymersatztherapie mit pegylierter Rinder-Adenosin-Deaminase (ADA) zur Behandlung von ADA-schwerem kombinierten Immundefekt (SCID).

• IFN-γ zur Steigerung der Superoxidproduktion in den Monozyten/Makrophagen von Patienten mit chronischer granulomatöser Erkrankung und zur Verbesserung der antimykobakteriellen Immunität bei Patienten mit Defekten des IFN-γ/IL-12R-Signalwegs.

• Anti-Tumor-Nekrose-Faktor alpha (Anti-TNFα) zur Behandlung von Defekten des Immunoproteasoms, die ein autoinflammatorisches Syndrom verursachen.

• IL-1-Signalantagonisten zur Behandlung von Inflammasom-Erkrankungen.

• Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren zur Kontrolle der abnormen Vermehrung von Effektor-T-Zellen bei verschiedenen Störungen der Immunregulation, wie z. B. bei IPEX, oder zur Herunterregulierung der verstärkten mTOR-Signalisierung, wie z. B. beim Syndrom der aktivierten Phosphoinositid-3-Kinase δ (PI3Kδ) (APDS oder PASLI).

Die Behandlung konzentriert sich ansonsten auf die Vorbeugung und Behandlung von Infektionen durch Immunglobulin(Antikörper)-Ersatztherapie und antimikrobielle Therapie.

Immunglobulin-Ersatztherapie (IRT)

• Die IRT mit polyklonalem humanem Immunglobulin ist der Eckpfeiler der Behandlung von schwerer PAD wie CVID und XLA.

• Für die meisten Patienten ist die IRT ein lebenslanges Erfordernis.

• Die derzeitigen Formulierungen ersetzen nur IgG und werden durch intravenöse (IV) oder subkutane Infusionen im Krankenhaus oder zunehmend auch zu Hause verabreicht.

• Subkutane und intravenöse Präparate sind therapeutisch gleichwertig und bergen das Risiko unerwünschter infusionsbedingter Reaktionen und der Übertragung von Infektionen - z. B. Hepatitis C. Subkutanes Immunglobulin wird bei Personen mit schlechten Venen oder unerwünschten Reaktionen auf intravenöse Produkte bevorzugt.¹³

• In den Leitlinien des Gesundheitsministeriums wird empfohlen, dass die IRT auf die individuellen Ergebnisse der Patienten zugeschnitten sein sollte, wobei das Mindestziel darin bestehen sollte, die Serum-IgG-Werte innerhalb des entsprechenden Normalbereichs zu halten.

• Die übliche Anfangsdosis von Immunglobulinen beträgt 0,4 bis 0,6 g/kg pro Monat, aber einzelne Patienten können langfristig höhere Dosen benötigen.

Prophylaktische Antibiotika

• Viele Patienten mit milderen Formen der PAD (z. B. THI, selektiver IgA-Mangel oder IgG-Unterklassenmangel) können mit prophylaktischen Antibiotika allein behandelt werden.

• Eine Antibiotikaprophylaxe (zusätzlich zur IRT) wird auch in schweren Fällen (z. B. CVID oder XLA) mit infektiösen Komplikationen wie Bronchiektasen oder chronischer Sinusitis empfohlen.

Behandlung von Infektionen

• Einige Patienten benötigen eine längere Behandlung als immunkompetente Personen, und es muss sichergestellt werden, dass die Infektion vollständig ausgemerzt ist, bevor die Antibiotika abgesetzt werden.

• Infektionen im Zusammenhang mit Bronchiektasen erfordern eine intensivierte Behandlung in einem multidisziplinären Umfeld mit kulturgesteuerten Antibiotika, entzündungshemmender Therapie und genauer Überwachung des Krankheitsverlaufs.

• Bei der Wahl des Antibiotikums muss die Möglichkeit ungewöhnlicher Infektionen berücksichtigt werden - z. B. Giardien-Enteritis und Mykoplasmen- oder Ureaplasmen-Arthritis.

Gentherapie¹⁵

Bei der Gentherapie wird eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation eingesetzt, um Stammzellen mit hinzugefügten oder veränderten Versionen des fehlenden oder fehlerhaft funktionierenden Gens zu verabreichen, das den primären Antikörpermangel verursacht.

Mit der Gentherapie wurden mehrere primäre Antikörpermängel erfolgreich behandelt, darunter schwerer kombinierter Immundefekt (SCID), Wiskott-Aldrich-Syndrom, X-chromosomale chronische Granulomatose und Leukozytenadhäsionsmangel I.

Komplikationen des primären Antikörpermangels

Zu den Komplikationen der pAVK gehören akute Infektionen, die durch ungewöhnliche Organismen wie Mycoplasma spp. verursacht werden können, sowie langfristige Komplikationen:¹⁰

Es wurde eine Reihe von chronischen Komplikationen beschrieben, darunter:

• Brustkorb: Bronchiektasen, Pilzinfektionen, polyklonale Lymphoidaggregate, Granulome, Lymphome.

• Nasennebenhöhlen: rezidivierende Sinusitis.

• Darm: Infektionen(Giardiasis, Kryptosporidiose), Malabsorption, Autoimmunenteropathie, atrophische Gastritis, nahrungsempfindliche Enteropathie, Kolitis, Magenkarzinom.

• Leber: Hepatitis, assoziierte Autoimmunerkrankungen(chronisch aktive Hepatitis, primäre biliäre Zirrhose, sklerosierende Cholangitis), nicht-infektiöse Granulome.

• Gelenke: septische Arthropathie, chronisch sterile Arthropathie und/oder Arthralgie.

• Blut: autoimmune hämolytische Anämie, immunthrombozytopenische Purpura, Eisenmangelanämie, Anämie bei chronischen Krankheiten, aplastische Anämie.

• ZNS: akute enterovirale Meningoenzephalitis, chronische zerebrale Granulome.

• Milz: unerklärliche Splenomegalie bei 30 % der Patienten.

• Augen: Keratoconjunctivitis, Uveitis.

Prognose¹⁶

• Dies hängt von der Art und dem Schweregrad der pAVK ab.

• Im Allgemeinen gilt: Je früher die Krankheit erkannt wird, desto besser ist die Prognose.¹⁷