Hereditäre Hämochromatose

Was ist hereditäre Hämochromatose?

Synonyme: genetische Hämochromatose, HLA-gebundene Hämochromatose, Bronze-Diabetes

Die hereditäre Hämochromatose (HHC) ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die mit einem Mangel des Eisenregulationshormons Hepcidin zusammenhängen. HHC ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, bei der eine erhöhte Eisenaufnahme im Darm zu einer Anhäufung von Eisen in den Geweben, insbesondere in der Leber, führt, was zu Organschäden führen kann. Andere Organe, die von der Menge der Eisenablagerungen betroffen sein können, sind Bauchspeicheldrüse, Gelenke, Herz, Haut und Keimdrüsen.

Leberfibrose, Leberzirrhose und Leberzellkarzinom sind die schwerwiegendsten Komplikationen einer Eisenüberladung. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung sind daher unerlässlich¹ .

Hereditäre Hämochromatose - Ursachen (Ätiologie)²

Defekte des HFE-Gens (auf dem kurzen Arm von Chromosom 6) verursachen die Mehrzahl der Fälle von vererbter Hämochromatose, die daher oft als HFE-Hämochromatose (HFE-HC) bezeichnet wird. HFE war das einzige bekannte Gen, das mit Hämochromatose in Verbindung gebracht wurde, aber inzwischen weiß man, dass es noch andere genetische Zusammenhänge gibt.

Eine systematische Überprüfung hat ergeben, dass etwa 0,4 % der Menschen nordeuropäischer Abstammung die genetische Mutation aufweisen, die das Risiko für die Entwicklung einer Hämochromatose erhöht, aber die klinische Penetranz der Mutation ist viel geringer als die genetische Prävalenz³ .

Die bekannten Mutationen des HFE-Gens sind C282Y und H63D. Die C282Y-Mutation ist in weißen Bevölkerungsgruppen am häufigsten anzutreffen⁴ . Die Prävalenz der C282Y-Homozygotie in einer Meta-Analyse von 2 802 Hämochromatose-Patienten europäischer Abstammung betrug 80,6 %. HHC ist eine relativ häufige genetische Störung in nordeuropäischen Populationen und wird wahrscheinlich unterdiagnostiziert³ .

Die Hämochromatose wird autosomal rezessiv vererbt, aber das klinische Bild ist komplexer, weil die Ausprägung (Penetranz) des Gens variiert. Dies bedeutet, dass nicht jeder, der homozygot für HHC-Gene ist, eine klinische Erkrankung entwickelt. Die Variation in der Genexpression kann auf andere Faktoren zurückzuführen sein, die die Eisenakkumulation beeinflussen.

Andere Arten von vererbter Hämochromatose⁵ :

• Es gibt seltenere Formen der vererbten Hämochromatose, bei denen die Patienten "klassische" klinische Merkmale der Hämochromatose aufweisen, aber keine Mutationen im HFE-Gen.

• Bei der juvenilen Hämochromatose handelt es sich um eine Erbkrankheit, bei der der klinische Beginn im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt liegt. Das verantwortliche Gen befindet sich wahrscheinlich auf Chromosom 1.

• Die afrikanische Eisenüberladung ist ein Syndrom, das ursprünglich auf das Trinken von in Eisenbehältern gebrautem Bier zurückgeführt wurde; es wurde jedoch ein genetischer Einfluss festgestellt.

• Bei der neonatalen Hämochromatose handelt es sich um eine akute Leberschädigung mit Eisenanreicherung. Dazu gehört eine schwere Eisenüberladung unbekannter Ursache bei Neugeborenen.

Symptome der hereditären Hämochromatose

• Eine frühzeitige Diagnose ist schwierig, da HHC bis zu den späten Stadien der Krankheit oft asymptomatisch ist. Die ersten Anzeichen und Symptome treten bei Männern in der Regel zwischen 40 und 60 Jahren auf, bei Frauen nach der Menopause.⁶ :

  • Die anfänglichen Symptome sind in der Regel vage und unspezifisch - z. B. Müdigkeit, Schwäche, Arthropathie an verschiedenen Gelenken, unspezifische Unterleibsprobleme, erektile Dysfunktion und Herzprobleme³ .

• HHC kann zufällig diagnostiziert werden - z. B. nach abnormalem Serumferritin oder LFTs.

• Zu den Symptomen einer fortgeschrittenen Erkrankung gehören Diabetes, Bräunung der Haut, Hepatomegalie und Arthropathie, insbesondere des zweiten und dritten Mittelgelenks³ . Weitere Merkmale einer fortgeschrittenen Erkrankung sind:
  

  • Impotenz, Amenorrhöe oder Hypogonadismus.

  • Zirrhose.

  • Diabetes mellitus.

  • Herzerkrankungen - Herzrhythmusstörungen oder Kardiomyopathie.

  • Neurologische oder psychiatrische Symptome - Gedächtnisstörungen, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Depression.

Screening

Empfehlungen für Gentests⁷ :

• Allgemeine Bevölkerung: Ein genetisches Screening auf HFE-HC wird nicht empfohlen, da die Krankheitspenetranz gering ist und nur bei wenigen C282Y-Homozygoten eine Eisenüberladung fortschreitet.

• Ein HFE-Test sollte bei Patienten mit ungeklärter chronischer Lebererkrankung in Betracht gezogen werden, die auf eine erhöhte Transferrinsättigung vorselektiert wurden.

• Ein HFE-Test könnte bei Patienten in Betracht gezogen werden:
  

  • Porphyria cutanea tarda

  • Gut definierte Chondrokalzinose

  • Hepatozelluläres Karzinom

  • Typ-1-Diabetes

• HFE-Tests werden bei Patienten mit ungeklärter Arthritis oder Arthralgie oder mit Typ-2-Diabetes nicht empfohlen.

Geschwister von Patienten mit HFE-bedingter HHC sollten sich einem Screening unterziehen, da die Wahrscheinlichkeit, dass sie dafür empfänglich sind, bei 25 % liegt. Serumferritin und Transferrinsättigung sollten bestimmt werden. Idealerweise sollte nach einer angemessenen genetischen Beratung eine HFE-Mutationsanalyse angeregt werden.

Untersuchungen und Diagnose der hereditären Hämochromatose

Dazu gehört die Beurteilung von Eisenüberladung, Genetik und Organschäden. Diese Tests müssen sorgfältig interpretiert werden.

Erste Untersuchungen

• Bewertung der Eisenspeicher⁷ :
  

  • Bei Patienten mit Verdacht auf Eisenüberladung sollten zunächst die Nüchtern-Transferrinsättigung und das Serumferritin gemessen werden, und ein HFE-Gentest sollte nur bei Patienten mit erhöhter Transferrinsättigung durchgeführt werden.

  • Serumferritin ist der am häufigsten verwendete biochemische Test für Eisenüberladung. Serumferritin ist ein sehr empfindlicher Test für Eisenüberladung bei Hämochromatose, und normale Serumkonzentrationen schließen eine Eisenüberladung grundsätzlich aus.

  • Ferritin hat jedoch eine geringe Spezifität, da erhöhte Werte das Ergebnis einer Reihe von Entzündungs-, Stoffwechsel- und neoplastischen Erkrankungen sein können, wie z. B. Diabetes mellitus, Alkoholkonsum und hepatozelluläre oder andere Zellnekrosen.

  • Die Eisenkonzentration im Serum und die Transferrinsättigung spiegeln die Eisenspeicher des Körpers nicht quantitativ wider und sollten daher nicht allein als Marker für eine Eisenüberladung des Gewebes verwendet werden.

• Tests zum Ausschluss häufiger Ursachen einer Hyperferritinämie: Entzündung (CRP prüfen), chronischer Alkoholkonsum, Leberzellnekrose (Alanin-Aminotransferase), metabolisches Syndrom (Blutdruck, BMI, Triglyceride, Glukose), Anämie (Hämoglobin, mittleres Zellvolumen und weitere Tests je nach ethnischem Hintergrund - z. B. Prüfung auf Sichelzellenkrankheit)³ .

• LFTs.

• Je nach der klinischen Situation können weitere Untersuchungen, einschließlich endokriner Untersuchungen, angezeigt sein.

• Untersuchungen auf andere Ursachen einer abnormalen Leberfunktion (z. B. Hepatitis-Serologie) können relevant sein.

Weitere Untersuchungen

• Genetische Tests⁷ :
  

  • HFE-Tests auf den C282Y- und H63D-Polymorphismus sollten bei allen Patienten mit ansonsten unerklärlich erhöhtem Serumferritin und erhöhter Transferrinsättigung durchgeführt werden.

  • Eine C282Y-Homozygotie ist für die Diagnose von HFE-HC erforderlich, wenn die Eisenspeicher erhöht sind.

  • Die Diagnose der HFE-Hämochromatose sollte nicht allein aufgrund der C282Y-Homozygotie gestellt werden, sondern erfordert den Nachweis erhöhter Eisenspeicher.

• Leberbiopsie:
  

  • Bei C282Y-homozygoten Patienten mit erhöhten Eisenspeichern ist eine Leberbiopsie zur Diagnose der Hämochromatose nicht mehr erforderlich⁷ .

  • Sie ist heute nur noch selten erforderlich, da Gentests auf HFE-Mutationen bei weißen Menschen eine sehr zuverlässige Diagnose der Hämochromatose ermöglichen und die meisten Patienten mit Hämochromatose heute in einem frühen Stadium diagnostiziert werden, lange bevor es zu dauerhaften Gewebeschäden kommt.⁸ .

  • Eine Leberbiopsie kann immer noch angezeigt sein, z. B. um festzustellen, ob die Eisenspeicher erhöht sind oder nicht, und um die Leberfibrose zu beurteilen.⁷ . Sie kann auch angezeigt sein, wenn die Leberenzyme bei einer diagnostizierten Hämochromatose erhöht sind oder wenn die Ferritinwerte im Serum mehr als 1000 µg/L betragen⁹
    Eine große amerikanische Studie ergab, dass Leberfibrose und -zirrhose ohne Symptome auftreten können.¹⁰ .

• Die MRT kann nützlich sein, um einen hepatischen Eisenüberschuss festzustellen und zu quantifizieren, und sie kann auch dabei helfen, eine heterogene Eisenverteilung innerhalb der Leber zu erkennen, eine parenchymale von einer mesenchymalen Eisenüberladung zu unterscheiden und kleine eisenfreie neoplastische Läsionen zu erkennen.⁷ .
  

Auswertung von Gentests^{6 11}

Differentialdiagnose

Differentialdiagnose von HHC³ :

• HHC: HFE-assoziierte HHC (Typ 1), C282Y-Homozygotie, C282Y/H63D-Verbundheterozygotie.

• Andere HFE-Gendefekte: nicht HFE-assoziierte HHC, Hämojuvelin-Gen-Defekt, Hepcidin-Gen-Defekt, Transferrin-Rezeptor-2-Gen-Defekt, Ferroportin-Gen-Defekt.

• Andere erbliche Formen der Hämochromatose: hereditäres H-Ferritin-Katarakt-Syndrom, Häm-Oxygenase-Mangel, neonatale Eisenüberladung, Aceruloplasminämie, kongenitale Atransferrinaemie oder Hypotransferrinaemie, Gendefekt des Transporters für zweiwertige Metalle 1.

• Sekundäre Eisenüberladung:
  

  • Eisenhaltige Anämien.

  • Ineffektive Erythropoese.

  • Thalassämische Syndrome.

  • Sideroblastische Anämie.

  • Myelodysplastisches Syndrom.

  • Angeborene dyserythropoetische Anämie.

  • Parenterale Eisenüberladung (einschließlich mehrfacher Bluttransfusionen).

• Andere Diagnosen: metabolisches Syndrom, Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Insulinresistenz.

• Toxizität des Medikaments.

• Chronische Hämodialyse.

• Chronische Lebererkrankungen, Hepatitis, Alkoholmissbrauch, nichtalkoholische Steatohepatitis, Leberzirrhose.

• Porphyria cutanea tarda.

• Andere Arten der Hautpigmentierung - z. B. Morbus Addison.

• Andere Formen der Lebererkrankung, die nebeneinander bestehen oder dazu beitragen können.

Behandlung und Management der hereditären Hämochromatose⁹

• Patienten mit HFE-HC und Anzeichen von Eisenüberschuss sollten mit Aderlass behandelt werden. Die Aderlässe sollten durch die Entnahme von 500 ml Blut (250 mg Eisen) ein- bis zweimal pro Woche durchgeführt werden. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr vor und nach der Behandlung und die Vermeidung starker körperlicher Aktivität für 24 Stunden nach der Aderlassentnahme werden empfohlen.

• Sobald sich der Eisenwert stabilisiert hat, sind lebenslange, aber weniger häufige Aderlässe (in der Regel 3-4 Mal pro Jahr) erforderlich. Ziel ist es, einen Ferritinwert von weniger als 50 µg/L zu erreichen.

• Vor Beginn der Phlebotomie sollten Patienten mit HFE-HC auf Komplikationen untersucht werden (einschließlich Diabetes mellitus, Gelenkerkrankungen, endokrine Defizite (Hypothyreose), Herzinsuffizienz, Porphyria cutanea tarda und Osteoporose), die unabhängig davon behandelt werden sollten, ob HC die zugrundeliegende Ursache ist oder nicht und ob es während der Phlebotomie zu einer symptomatischen Linderung oder Verbesserung kommt.

• Die Phlebotomie kann den Eisenabbau verbessern und die Insulinsensitivität, die Hautpigmentierung und die Müdigkeit steigern, hat aber keine Auswirkungen auf Zirrhose, Hypogonadismus oder Arthropathie.

• Um das Risiko zusätzlicher Komplikationen zu minimieren, könnten Patienten mit HFE-HC während der Eisenüberladung gegen Hepatitis A und B geimpft werden.

• Lebertransplantation:
  

  • Eine Lebererkrankung im Endstadium kann eine Indikation für eine Lebertransplantation darstellen.

  • Patienten mit Eisenüberladung haben nach einer Transplantation eine geringere Überlebensrate als Patienten ohne Eisenüberladung.

Überwachung³

• Das Serumferritin ist die wichtigste Untersuchung, da es mit den Symptomen und dem Risiko von Komplikationen korreliert.

• Bei einem Serumferritinwert von weniger als 1000 μg/L liegt das Risiko einer schweren Leberschädigung unter 1 %. Serumferritinwerte über 1000 μg/L sind wegen des Risikos einer Leberzirrhose eine Indikation für eine Leberbiopsie.

• Wenn eine Leberbiopsie eine Zirrhose ergibt, ist ein regelmäßiges Screening auf ein hepatozelluläres Karzinom mittels Echographie oder Magnetresonanztomographie unerlässlich.

Schwangerschaft

• Eisenpräparate sollten schwangeren Frauen mit HFE-bedingter HC nicht routinemäßig verabreicht werden.

• Das Ferritin im Serum sollte überwacht werden.

• Eisenmangel sollte nach den üblichen Richtlinien für die Schwangerschaft behandelt werden.

• Wenn der Ferritinwert hoch ist, sollte die therapeutische Phlebotomie bis zum Ende der Schwangerschaft aufgeschoben werden, es sei denn, es liegen Herz- oder Leberprobleme vor.

Diät

• Die Einhaltung des Aderlasses wird eine Eisenüberladung verhindern.

• Eisenhaltige Vitaminpräparate und eisenhaltige Lebensmittel wie Frühstücksflocken sollten vermieden werden. Die Einhaltung des Aderlasses verhindert eine Eisenüberladung.

• Es wurde berichtet, dass Teetrinken möglicherweise den Anstieg der Eisenspeicher bei HC-Patienten verringert, aber diese Feststellung wurde nicht bestätigt.

• Es wurde berichtet, dass Vitamin C bei Patienten mit Eisenüberladung potenziell toxisch sein kann. Dies geht auf einen einzigen Fallbericht eines Patienten zurück, bei dem sich Vitamin C negativ auf die Herzfunktion ausgewirkt haben könnte, und hat zu der Empfehlung geführt, die Einnahme von Vitamin-C-Präparaten auf 500 mg/Tag zu begrenzen⁷ .

• Übermäßiger Alkoholkonsum führt bei HFE-HC zu einer erhöhten Leberschädigung. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen Alkoholkonsum und Serum-Eisen-Indizes und einer erhöhten Eisenabsorption bei Alkoholikern.

Prognose³

• C282Y-homozygote Patienten mit klinisch festgestellter HC haben ein erhöhtes Risiko, eine Lebererkrankung und ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln.

• Eine Screening-Erhebung in der Bevölkerung ergab, dass das absolute Risiko einer Leberschädigung bei homozygoten Männern bei etwa 5 % und bei Frauen bei weniger als 1 % liegt. Patienten, die an einer dieser Komplikationen leiden, haben eine geringere Lebenserwartung.

• Beobachtungsstudien über Patienten, die angemessen und rechtzeitig behandelt wurden, zeigen, dass die Gesamtsterblichkeit nicht höher ist als in der Allgemeinbevölkerung.