Lepra

Synonym: Hansen-Krankheit

Leprosy is an infectious disease caused by an obligate intracellular bacillus Mycobacterium leprae. Although rarely seen in the UK, leprosy is one of the most common causes of peripheral neuropathy worldwide. The first descriptions of leprosy are from India around 600 BC. In the fourth century, the disease was imported into Europe, where its incidence peaked in the 13th century. Armauer Hansen discovered M. leprae in Norway in 1873. It was the first bacillus to be associated with human disease.

Pathogenese

• Die intrazellulären Mycobakterien wirken auf die Schwann-Zellen und verursachen eine chronische granulomatöse Reaktion, die zum Abbau von Myelin und den darunter liegenden Nervenzellen führt. Die Schädigung der Nerven und ihrer schützenden äußeren Schichten führt zu dauerhaften neurologischen Schäden.

• Es wurden Fortschritte bei der Kultivierung des Organismus, der Bestimmung seiner genomischen Sequenz und dem Verständnis der wichtigen Unterschiede in der Reaktion des Wirts auf den Organismus erzielt.

• Der Übertragungsweg der Krankheit ist unklar, obwohl angenommen wird, dass Tröpfcheninfektion, Kontakt mit infiziertem Boden und Kontakt mit infiziertem Blut auftreten.

• Die Schwere der Erkrankung, die bei einer Person auftritt, ist heute bekanntlich auf die Immunantwort dieser Person auf den Erreger zurückzuführen. Eine genetische Anfälligkeit für Lepra wurde bei einigen Rassen beobachtet und soll eine Differenz in der immunologischen Reaktion auf den Mykobakterium widerspiegeln.

Das Spektrum der klinischen Erscheinungsbilder steht im Zusammenhang mit dem Niveau der zellvermittelten Immunität¹:

• Tuberkuloide Lepra ist durch eingeschränktes Wachstum des Erregers und eine hohe zellvermittelte Immunität gekennzeichnet.

• Am anderen Ende des Spektrums steht die lepromatöse Lepra, bei der die zellvermittelte Immunität sehr ineffektiv ist und die Bakterien sich daher weit verbreiten.

• Zwischen tuberkuloider und lepromatöser Lepra kann die Grenzgruppe in drei Untergruppen unterteilt werden: borderline tuberkuloid, borderline-borderline und borderline lepromatös.

• Die gemeldete Prävalenz von Lepra ist zurückgegangen, unter anderem aufgrund einer Initiative der Weltgesundheitsversammlung zur Eliminierung der Lepra als öffentliches Gesundheitsproblem.

• Im Jahr 2002 berichtete die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine Prävalenz von 1 pro 10.000, verglichen mit 12 pro 10.000 vor 15 Jahren².

• Erhebliche Fortschritte bei der Lepra-Kontrolle wurden erzielt, aber Lepra bleibt in vielen Ländern aufgrund ihrer hohen Inzidenz und Übertragungsrate ein öffentliches Gesundheitsproblem³.

• Die Mehrheit der Fälle konzentriert sich jetzt auf Südostasien, Afrika und Südamerika, wobei 64 % aller Fälle in Indien auftreten.

• The symptoms of leprosy may develop in a very insidious fashion due to an average incubation period of approximately seven years.Three features are required in order to make a diagnosis of leprosy:
  

  • Rötliche Flecken oder hypopigmentierte Hautstellen mit vermindertem Empfinden.

  • Verdickte periphere Nerven.

  • Das Vorhandensein säurefester Bazillen in Hautabstrichen oder Biopsien.

• Die anfängliche Hautläsion, die oft als unbestimmte Lepra bezeichnet wird, kann sich spontan zurückbilden. Wenn dies nicht geschieht, hängt der weitere Verlauf der Krankheit von der Immunantwort des Patienten auf den Erreger ab.

• Lepromatöse Lepra, bei der eine hohe Bakterienlast und diffuse Infiltration vorliegen, kann nicht nur die Haut, sondern auch Bereiche wie die Atemwege, das Auge und die Lymphknoten betreffen⁴.

• Das Mycobacterium bevorzugt kühlere Temperaturen, weshalb in der Regel die oberflächlichen Strukturen und nicht die tiefen Eingeweideorgane betroffen sind.

• Features which may be seen in leprosy include:
  

  • Hautläsionen - hypopigmented macules and plaques (common), papules and nodules (rare)

  • Neurologische Beteiligung - damage to small nerves to the skin, producing reduced sensation and anhidrosis, or peripheral nerve damage with the posterior tibial nerve being most commonly affected followed by ulnar, median, lateral popliteal and facial² .Periphere Nervenschäden können zu einem "Handschuh- und Strumpfmuster" des sensorischen Verlusts und/oder einer distalen Schwäche führen, die mit den intrinsischen Muskeln der Hände und Füße beginnt.

  • Augenbeteiligung - damage to the eye resulting in blindness may occur as a combination both of nerve damage and direct infiltration of the eye with the organism. Damage to the trigeminal nerve may also result in reduced blink rate and impaired corneal sensation resulting in injury and ulceration to the cornea.

  • Systemische Beteiligung - severe forms of lepromatous leprosy may be associated with systemic disease affecting, for example, the respiratory tract (both upper and lower), the testes, lymph nodes, kidneys and bones. They may also (rarely) cause amyloidosis.

Andere neurologische Erkrankungen, die ähnliche Merkmale wie Lepra aufweisen, müssen in der Differentialdiagnose berücksichtigt werden, wie zum Beispiel⁵:

• Mononeuritis multiplex

• Syringomyelie

• Other causes of neuropathy - eg, Diabetes mellitus

• Der Goldstandard für die Feststellung der Lepra-Diagnose ist der Nachweis von M. leprae in biopsies of the skin lesions or slit skin smears.

• Important serological tests for the detection of M. leprae antibodies or antigens are fluorescent antibody absorption (FLA-ABS) test and phenolic glycolipid-1 (PGL-1) ELISA.

• Bei Patienten mit reiner neuronaler Lepra können die Serumspiegel von PGL-1 hilfreich sein.

• Patienten, die seropositiv für PGL-1 sind, haben ein erhöhtes Rückfallrisiko, und der PGL-1-Spiegel kann als Indikator für die Bakterienlast bei diesen Patienten verwendet werden.

• Nervenleitungsstudien können sowohl bei der Feststellung der Diagnose als auch bei der Überwachung des Krankheitsverlaufs oder der Reaktion auf die Behandlung hilfreich sein.

Es gibt zwei verschiedene Klassifikationssysteme für Lepra.

Paucibazillare oder multibazillare Lepra

• Paucibazilläre Lepra – negative Abstriche an allen Stellen; einzelne oder nur wenige hypopigmentierte und hypoästhetische Hautläsionen.

• Multibacilläre Lepra – entweder positive Abstriche an beliebiger Stelle oder mehrere (>5) hypopigmentierte, hypoästhetische oder erythematöse Hautläsionen (manchmal unscharf abgegrenzt). Die Läsionen können auch Makulae, Papeln oder Knoten sein.

Tuberkuloide oder lepromatöse Lepra

Nach Kontakt mit Lepra und der Inkubationszeit kann Lepra je nach zellvermittelter Immunantwort des Einzelnen oder als Reaktion auf die Behandlung zwischen verschiedenen Stadien schwanken.

Der Übergang zum tuberkuloiden Lepra-Ende des Spektrums wird als Aufwertung bezeichnet (und kann zu einer Umkehrung oder Typ-I-Reaktion führen), während der Übergang zum lepromatösen Lepra-Ende als Abwertung gilt:

• Unbestimmter Stadium - einzelne Hautläsion, heilt häufig spontan.

• Tuberkuloide Lepra (TT) - wenige Hautläsionen.

• Borderline tuberkuloide Lepra (BT).

• Grenz-Lepra (BB).

• Grenzlepromatöse Lepra (BL).

• Lepromatöse Lepra (LL) - die schwerste Form, diffuse Hautläsionen und hohe Bakterienlast.

Tuberkuloide Lepra

tuberkuloide Lepra

• Dies umfasst den Einsatz wirksamer antimikrobieller Medikamente, aber auch die Behandlung von Immunreaktionen und Nervenschäden⁶.

• Reduzierung des sozialen Stigmas im Zusammenhang mit Krankheiten auf globaler, nationaler und lokaler Ebene erhöht die Selbstmeldung und ermöglicht eine rechtzeitige Intervention⁷.

• Fachkundige Beratung ist im Vereinigten Königreich von einem Mitglied des Gremiums für Lepra-Meinungen im Gesundheitsministerium erhältlich.

Benachrichtigung

• Im Vereinigten Königreich müssen alle Lepra-Fälle gemäß den Vorschriften für öffentliche Gesundheit (Infektionskrankheiten) von 1988 gemeldet werden⁸.

• Fallberichte werden in einem zentralen, vertraulichen Register beim Überwachungszentrum für ansteckende Krankheiten geführt.

Mitarbeiter und Dienstleistungen

• Die Diagnose und Behandlung von Lepra sind derzeit stark zentralisierte Aktivitäten, die oft nur von spezialisiertem Personal durchgeführt werden⁷.

• Um langfristigen Erfolg zu erzielen, muss die Lepra-Kontrolle in die nationalen öffentlichen Gesundheitsdienste integriert werden⁷.

• Die geografische Abdeckung der Lepra-Dienste muss ebenfalls ausgeweitet werden, um den Zugang zu lokalen Gesundheitseinrichtungen zu verbessern.

• Das Personal im Gesundheitswesen in der Gemeinschaft muss gut geschult sein, um Lepra genau diagnostizieren und behandeln zu können⁷.

Bildung

• Leprakrankheit wird wegen der damit verbundenen Deformitäten und des sozialen Stigmas gefürchtet. Die Angst vor Ansteckung trägt ebenfalls zur erzwungenen Isolation der Leprakranken bei.

• Massenskampagnen sind notwendig, um das öffentliche Bewusstsein für die Krankheit und ihre Heilung zu fördern. Besonders abgelegene Gemeinden benötigen Zugang zu Informationen, um Vorurteile und Stigmatisierung zu verringern⁷.

• Die Menschen müssen Lepra als eine einfach heilbare Krankheit akzeptieren und sich der Verfügbarkeit kostenloser und wirksamer Behandlung bewusst sein.

• Patientenschulung kann auch neuropathische Spätfolgen verhindern und die Medikamentenadhärenz verbessern.

Früherkennung

• Früherkennung und Behandlung sind entscheidend, um Nervenschäden vorzubeugen⁶.

• Viele Patienten verzögern die Behandlung, bis sie viele Kontakte infiziert haben und irreversible Deformitäten sowie Behinderungen entwickelt wurden.

• Gesundheitsinitiativen müssen die negative Wahrnehmung der Lepra ändern und die Menschen ermutigen, so bald wie möglich eine Behandlung aufzusuchen⁷.

Rehabilitation

• Bewertung und Überwachung der Funktion peripherer Nerven sollten ein integraler Bestandteil der routinemäßigen Untersuchung jedes Patienten sein⁶.

• Nach medikamentöser Behandlung oder Operation sind physikalische Rehabilitation und die Beachtung des sozialen und psychischen Wohlbefindens von Menschen mit Behinderungen unerlässlich, um die Wiedereingliederung in die Gesellschaft zu erleichtern.

Die medikamentöse Behandlung zielt darauf ab, die Morbidität zu verringern und Komplikationen zu verhindern.

Mehrfachmedikamententherapie (MDT)

• Die Einführung der MDT durch die WHO hat zu dramatischen Veränderungen in den öffentlichen Kontrollprogrammen und im Management der Lepra geführt.

• MDT ist jetzt kostenlos für alle Lepra-Patienten weltweit erhältlich⁷.

Behandlungsplan für multibazilläre Lepra
Für multibacillare Lepra (lepromatös, borderline-lepromatös und borderline Lepra) wird eine Dreifach-Therapie empfohlen. Die folgenden Behandlungsregime werden verwendet, mit geringfügigen lokalen Variationen:

• Rifampicin (monatlich), Dapsone (täglich) und Clofazimin (300 mg monatlich und 50 mg täglich).

• Mehrbakterielle Lepra sollte mindestens zwei Jahre lang behandelt werden.

• Die Behandlung sollte während sowohl Typ-I- (Reversal) als auch Typ-II-Reaktionen (Erythema nodosum leprosum) unverändert fortgesetzt werden.

• Während der Reaktionsumkehrungen können neuritische Schmerzen oder Schwäche auf den schnellen Beginn dauerhafter Nervenschäden hinweisen.

• Die Behandlung mit Prednisolon sollte sofort begonnen werden.

• Milde Typ-II-Reaktionen sprechen möglicherweise auf Aspirin an. Schwere Typ-II-Reaktionen können Steroide erfordern.

• Thalidomid kann bei Patienten eingesetzt werden, die von Steroiden abhängig geworden sind, sollte jedoch nur unter fachärztlicher Aufsicht verwendet werden.

Behandlungsplan für paucibazilläre Lepra
Ein Zweidrogen-Regime wird bei paucibakterieller Lepra (borderline-tuberculoid, tuberculoid und indeterminiert) angewendet. Die folgenden Behandlungspläne werden verwendet, mit geringfügigen lokalen Variationen:

• Rifampicin (monatlich) und Dapson (täglich).

• Paucibazillare Lepra sollte sechs Monate lang behandelt werden.

Wirksamkeit der Multimedikamententherapie

• Patienten sind kurz nach der ersten Dosis der MDT nicht mehr ansteckend, wodurch eine weitere Übertragung der Krankheit verhindert wird⁷.

• MDT-Regime führen zu guten klinischen Reaktionen, und die Rückfallraten nach Abschluss der geplanten Therapiekurse sind sehr niedrig⁶.

• Rückfallraten liegen bei etwa 0,06 % pro Jahr bei multibakterieller Lepra und 0,1 % pro Jahr bei paucibakterieller Lepra⁷.

• Die WHO schätzt, dass die frühzeitige Erkennung von Krankheiten und eine wirksame Behandlung Behinderungen bei vier Millionen Menschen verhindert haben, wodurch erhebliche soziale und wirtschaftliche Verluste vermieden wurden.

• Das MDT gilt als äußerst kosteneffektive Gesundheitsmaßnahme⁷.

Andere Medikamente

• Antilepra­tika der zweiten Linie können bei Patienten eingesetzt werden, die die Erstlinien­therapie nicht vertragen. Die Behandlung sollte unter direkter Aufsicht in einer Fachklinik erfolgen⁷.

• Eine monatliche Kombination aus Rifampicin, Ofloxacin und Minocyclin wurde bei multibakteriellen und paucibakteriellen Erkrankungen mit guten klinischen Ergebnissen eingesetzt. Die langfristigen Rückfallraten sind jedoch unbekannt, daher ist eine enge Nachsorge unerlässlich⁶.

• Einmalige Behandlung mit Rifampicin, Ofloxacin und Minocyclin wird weltweit als alternative Behandlung bei Paucibacillärer Lepra mit einzelnen Läsionen eingesetzt.

• Sowohl die Mehrfachdosis-MDT als auch die Einzeldosisbehandlung erzielen hohe Heilungsraten, aber die Mehrfachdosis-Therapie erreicht höhere langfristige Heilungsraten und ist daher in Großbritannien nach wie vor die bevorzugte Behandlung.

• For many years dapsone was the only effective antileprotic drug available. Its long-term use as monotherapy led to selection of dapsone-resistant M. leprae⁷.

• MDT wurde speziell eingeführt, um die Entstehung weiterer Resistenzen gegen Medikamente zu verhindern, insbesondere gegen Rifampicin⁷. Bisher wurde keine Resistenz gegen die empfohlene MDT-Therapie nachgewiesen.

• Allerdings wurde bei Patienten, die eine nicht standardisierte Behandlung erhalten, eine Resistenz gegen mehrere Lepra-Medikamente festgestellt. Daher wird bei Rückfällen, bei denen eine unzureichende Anfangstherapie vermutet wird, ein Empfindlichkeitstest auf Medikamente empfohlen⁹.

• Kortikosteroide werden zur Behandlung akuter Nervenschäden bei Lepra eingesetzt, aber Beweise aus randomisierten kontrollierten Studien zeigen keinen signifikanten langfristigen Effekt¹⁰.

• Decompressive Chirurgie wird zur Behandlung von Nervenschäden bei Lepra eingesetzt, aber es gibt keine Hinweise darauf, dass die Operation einen signifikanten zusätzlichen Nutzen gegenüber einer Steroidbehandlung allein bietet¹¹.

• Die Nervendecompression ist angezeigt, wenn die Anzeichen einer peripheren Nervenkompression nach 3-4 Wochen Steroidtherapie nicht abgeklungen sind und wenn Anzeichen eines Nervenabszesses oder einer chronischen Kompression vorliegen.

• Die Rekonstruktion peripherer Nerven kann dazu beitragen, das Gefühl in Händen und Füßen wiederherzustellen, und Nerventransplantate können für Patienten mit lokalisierten Nervenschäden hilfreich sein.

• Arthrodese oder Tenodese können erforderlich sein, um das Krallen zu korrigieren oder die Gelenke zu stabilisieren, und chronisch erkrankte Gliedmaßen erfordern möglicherweise sogar eine Amputation.

• Ästhetische Chirurgie kann bei Nasenkorrekturen, dem Ersatz von Augenbrauen oder der Entfernung überschüssigen Ohrläppchen- oder Augenlidgewebes wirksam sein.

Behandlung von Reaktionen

• Immunsystemvermittelte Reaktionen treten aufgrund von Veränderungen im Immunstatus des Wirts auf und können vor der Diagnose, während der Behandlung oder nach der Heilung auftreten⁶.

• Die Volldosis MDT sollte während aller Reversierungsreaktionen fortgesetzt werden, ergänzt durch entzündungshemmende Therapie, Analgesie und physikalische Unterstützung nach Bedarf.

• Typ-I- oder Reversierungsreaktionen gehen mit einer Zunahme der zellvermittelten Immunität einher. Eine frühzeitige Erkennung ist entscheidend, um irreversible Schäden an den peripheren Nerven zu vermeiden. Die Häufigkeit solcher Reaktionen ist in den frühen Behandlungsphasen der multibakteriellen Lepra erhöht⁷.

• Typ-I-Reaktionen sollten sofort mit hochdosiertem Prednisolon behandelt werden. Ruhe sowie der rechtzeitige Einsatz von Schienen und Physiotherapie werden ebenfalls empfohlen.

• Erythema nodosum leprosum:
  

  • Typ II oder erythema nodosum leprosum (ENL)-Reaktionen sind systemische Entzündungsreaktionen auf die Ablagerung extravaskulärer Immunkomplexe.

  • Die Häufigkeit und Schwere der ENL-Reaktionen sind bei Patienten unter MDT deutlich reduziert, können jedoch während oder nach der Behandlung weiterhin auftreten⁷.

  • Schwere ENL-Reaktionen erfordern ebenfalls Kortikosteroide, aber milde Reaktionen können auf Aspirin oder Chloroquin ansprechen.

  • Thalidomid wurde erfolgreich bei der Behandlung von ENL-Reaktionen eingesetzt, sowohl bei Männern als auch bei postmenopausalen Frauen. Seine Anwendung ist durch Teratogenität eingeschränkt und darf nur unter fachkundiger Aufsicht erfolgen¹².

Schwangerschaft

• Hormonelle und immunologische Veränderungen während der Schwangerschaft führen zu einer Unterdrückung der zellvermittelten Immunität und einer Verschlechterung der Symptome. Säuglinge, die von Müttern mit Lepra geboren werden, haben ein niedriges Geburtsgewicht und ein erhöhtes Risiko, die Krankheit zu entwickeln.

• Die WHO empfiehlt daher, die MDT während der Schwangerschaft fortzusetzen. Die bei der Behandlung von Lepra verwendeten Medikamente sind jedoch nicht risikofrei, und die Behandlung sollte unter fachkundiger Aufsicht erfolgen.

• Rifampicin verringert die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel, daher sollte eine alternative Verhütungsmethode empfohlen werden¹³.

• Hohe Dosen von Rifampicin können teratogen sein und werden während des ersten Trimesters nicht empfohlen.

• Dapsone kann neonatalen Hämolyse und Methämoglobinämie verursachen. Falls erforderlich, sollte es schwangeren Frauen in Kombination mit Folsäure verschrieben werden.

• Clofazimin kann eine Verfärbung der Haut bei gestillten Säuglingen verursachen.

• Die Verwendung von Thalidomid bleibt bei Frauen im gebärfähigen Alter strikt kontraindiziert.

Chemoprophylaxe

• Enge Kontaktpersonen mit Lepra, die mit Rifampicin behandelt werden, haben niedrigere Raten an nachfolgenden Erkrankungen¹⁴.

• Andere Studien zur Chemoprophylaxe der Lepra bei Kontaktpersonen der Indexfälle konnten keinen signifikanten Schutz nachweisen.

• Die WHO empfiehlt derzeit nicht die routinemäßige Anwendung von Chemoprophylaxe, sondern schlägt vor, Kontakte lediglich auf Anzeichen oder Symptome einer Erkrankung zu überwachen.

• Pentoxifyllin und Clofazimin haben vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung schwerer Typ-II-Immunsreaktionen gezeigt und befinden sich derzeit in großen klinischen Studien.

• Der Mycobacterium w (Mw)-Impfstoff hat eine angemessene Wirksamkeit bei der Auslösung immunprophylaktischer Reaktionen bei Haushaltskontakten von Lepra-Patienten gezeigt, insbesondere bei Kindern¹⁵.

• Therapeutische Einsatzmöglichkeiten von Lepra-Impfstoffen und anderen immunmodulierenden Mitteln werden ebenfalls untersucht. Es wird angenommen, dass die Verbesserung der defekten zellvermittelten Immunität des Wirts die Eliminierung von Mykobakterien fördert.

• Die Verwendung von Immuntherapie bei der Behandlung der etablierten Lepra wird derzeit durch eine erhöhte Häufigkeit von Typ-I-Reaktionen behindert.

• Wenn Lepra unbehandelt bleibt, kann sie zu Blindheit und körperlichen Deformationen führen.

• Trotz Behandlung mit MDT können reaktive Zustände weiterhin zu neurologischen Schäden führen, die Charcot-Gelenke und andere Deformitäten verursachen.

• Die sekundäre Amyloidose ist bei Patienten, die mit MDT behandelt werden, heute selten.

• Die Prognose für Patienten, die angemessen mit MDT behandelt werden, ist sehr gut.

• Rückfälle bei MDT liegen durchschnittlich bei 0,1 % pro Jahr bei paucibakterieller Lepra und 0,06 % pro Jahr bei multibakterieller Lepra, mit einer niedrigen Häufigkeit von Nebenwirkungen.

• Rückfälle können bis zu dreizehn Jahre nach der Behandlung auftreten; jedoch ist bei einer zweiten MDT-Behandlung wahrscheinlich eine gute Reaktion zu erwarten.

• Obwohl die Behandlung angemessen ist, kann bei einigen dennoch eine Nervenschädigung aufgrund eines reaktiven Zustands auftreten.

• Die Vorbeugung von Lepra durch Impfung wäre ein wertvolles Instrument im öffentlichen Gesundheitswesen. Derzeit gibt es jedoch keinen spezifischen Impfstoff, der gegen Lepra wirksam ist⁷.

• Der Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Impfstoff was originally aimed at prevention of tuberculosis but is actually more effective against leprosy⁷. Die Wirksamkeit der BCG-Impfung gegen Tuberkulose und Lepra ist äußerst unterschiedlich und hängt von der Studienpopulation ab.

• Die BCG-Impfung bietet in der Regel 40-50 % Schutz vor Lepra⁷. The addition of killed M. leprae to the BCG vaccine is believed to increase its efficacy.

• Der Bacillus-Impfstoff des Internationalen Komitees vom Roten Kreuz (IKRK) bot in Wirksamkeitstests in Indien einen Schutz von 65-70 %. Er gilt als der wirksamste Impfstoff gegen Lepra und ist mit wenigen Nebenwirkungen verbunden.

• Keines dieser Impfstoffe hat eine reproduzierbare Wirksamkeit erreicht, die für eine kosteneffektive weltweite Gesundheitsstrategie in Betracht gezogen werden könnte, und sie werden von der WHO nicht empfohlen⁷.