Sjögren-Syndrom

Synonyme: Gougerot-Syndrom, Sicca-Komplex

Was ist das Sjögren-Syndrom?¹

Das primäre Sjögren-Syndrom ist eine immunvermittelte Erkrankung unbekannter Ätiologie, die durch eine fokale lymphozytäre Infiltration der exokrinen Drüsen gekennzeichnet ist. Die Patienten klagen typischerweise über trockene Augen und Schleimhäute sowie über Müdigkeit und Arthralgie.

Es besteht ein Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse, Zöliakie und primärer biliärer Zirrhose. Zu den systemischen Merkmalen gehören entzündliche Arthritis, subakuter kutaner Lupus erythematodes, Immunthrombozytopenie, Vaskulitis mit Purpura, Speicheldrüsenentzündung, Neuropathien, interstitielle Lungenerkrankung und ein 5-10%iges Lebenszeitrisiko für B-Zell-Lymphome.

Die Krankheit wird als primär bezeichnet, wenn sie sich isoliert entwickelt, und als sekundär, wenn sie zusammen mit anderen Autoimmunerkrankungen auftritt, in der Regel rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes oder Sklerodermie.

Epidemiologie des Sjögren-Syndroms²

• Die berechnete weltweite Prävalenz des primären Sjögren-Syndroms liegt bei 61 pro 100.000 Einwohner, wobei die höchste Prävalenz in Europa zu verzeichnen ist.

• Frauen erkranken deutlich häufiger am Sjögren-Syndrom als Männer. Der Geschlechtsunterschied liegt zwischen 9:1 und 19:1.

• Das Durchschnittsalter bei der Erstdiagnose des primären Sjögren-Syndroms beträgt 56 Jahre, wobei ein weiterer Altersgipfel zwischen 20 und 40 Jahren auftritt. Die Symptome können jedoch schon Jahre vor der Diagnose auftreten.

Symptome des Sjögren-Syndroms^{2 3}

Sicca-Symptome sind die häufigste Erscheinungsform des Sjögren-Syndroms (in bis zu 98 % der Fälle). Patienten mit Keratokonjunktivitis sicca klagen über Fremdkörpergefühl, Brennen oder Wundsein der Augen und erhöhte Lichtempfindlichkeit. Eine ausgeprägte Xerostomie als Zeichen der Stomatitis sicca äußert sich in Schwierigkeiten beim Sprechen über einen längeren Zeitraum und beim Kauen oder Einspeicheln von trockener Nahrung. Es besteht eine erhöhte Prävalenz von Zahnkaries und frühem Zahnverlust, und die Mundgesundheit ist erheblich beeinträchtigt. Wiederkehrende orale Infektionen mit Candida albicans treten zehnmal häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Sicca-Symptome werden jedoch häufig mit zunehmendem Alter und Polypharmazie berichtet.

Bis zu 34 % der Patienten mit Sjögren-Syndrom berichten über episodische oder chronische, meist beidseitige Schwellungen der Ohrspeicheldrüsen.

Die häufigsten nicht-glandulären Manifestationen sind Arthralgie und eine meist nicht-erosive Polyarthritis, die bei etwa 50 % der Patienten auftreten.

Eine Lungenbeteiligung jenseits des Sicca-Komplexes manifestiert sich typischerweise als interstitielle Lungenerkrankung oder follikuläre Bronchiolitis, normalerweise nach vielen Jahren der Krankheitsaktivität (9-12 % der Patienten).

Etwa 10 % der Patienten haben Hautveränderungen, die meisten in Form einer Vaskulitis mit Beteiligung kleiner und mittlerer Gefäße der unteren Gliedmaßen. Andere, weniger häufige Hautmanifestationen sind ringförmige Erytheme, urtikarielle Vaskulitis oder hypergammaglobulinämische Purpura.

Die Nierenbeteiligung (etwa 5 % der Patienten) ist in der Regel mit tubulointerstitiellen Veränderungen verbunden, die häufig mit einer distalen renalen tubulären Azidose (RTA Typ 1) mit hypokaliämischer Muskelhypotonie einhergehen. Eine Glomerulonephritis ist beim primären Sjögren-Syndrom selten.

Die Beteiligung des peripheren Nervensystems, insbesondere im späteren Verlauf der Krankheit, äußert sich typischerweise als sensorische Neuropathie (10-25 %). Seltener sind ZNS-Manifestationen. Multifokale ZNS-Läsionen können im MRT schwer von Läsionen der Multiplen Sklerose zu unterscheiden sein.

Zu den unspezifischen Beschwerden gehören Müdigkeit und diffuse Schmerzen.

Frauen, die Anti-Ro/SSA- und Anti-La/SSB-positiv sind, benötigen eine besondere Beratung. Die plazentare Übertragung dieser Antikörper kann zu einer Entzündung mit nachfolgender Sklerose des atrioventrikulären Knotens (AV-Knoten) führen, was das Risiko birgt, dass der Fötus einen angeborenen Herzblock entwickelt. In 80 % der Fälle kommt es zu einem vollständigen irreversiblen Herzblock und in 20 % der Fälle ist die fetale Sterblichkeit deutlich erhöht.

Assoziierte Krankheiten

Es kann eine Reihe von begleitenden Autoimmunerkrankungen geben, wie z. B. die Sklerodermievariante CREST: Kalzinose, Raynaud-Phänomen, (o)esophagealeMotilitätsstörung, Sklerodaktylieund Teleangiektasie. Es können Gelenkschmerzen, Schwellungen und Müdigkeit oder wiederkehrende Fehlgeburten mit Antiphospholipid-Syndrom auftreten.

Differentialdiagnose

• Amyloidose (Immunglobulin-bezogen).

• Bulimie.

• Chronische Bauchspeicheldrüsenentzündung.

• Graft-vs-Host-Krankheit.

• Polymyositis.

• RA.

• Speicheldrüsentumore.

• Sarkoidose.

• Sklerodermie.

• SLE.

• Tuberkulose.

• Nicht-Sjögren-Sicca-Syndrom.⁴

Nachforschungen^{5 6}

• Das Blutbild ist in der Regel normal, auch wenn die Anämie einer chronischen Erkrankung ein Merkmal sein kann. Eine abnorme Anzahl weißer Blutkörperchen kann auf ein Lymphom hindeuten. Die ESR kann erhöht sein, ist aber unspezifisch.

• Der Rheumafaktor ist beim Sjögren-Syndrom häufiger positiv als bei der rheumatoiden Erkrankung.

• Antinukleäre Antikörper sind häufig positiv - auch ohne SLE - und es können positive Antiphospholipid-Antikörper vorhanden sein.

• Die am besten beschriebenen Autoantikörper beim primären Sjögren-Syndrom sind die Anti-Ro und Anti-La-Antikörper. Etwa zwei Drittel der Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom haben Anti-Ro-Antikörper und/oder Anti-La-Antikörper.¹

• Beim Schirmer-Test wird ein gebogenes Stück Filterpapier in die untere Bindehaut eingeführt und dort fünf Minuten lang belassen. Bei normalen Menschen ist das Papier nach fünf Minuten bis zu 15 mm oder mehr nass, während ein definitiv positives Ergebnis bei weniger als 5 mm nach fünf Minuten vorliegt. Dieser Test kann nützlich sein, um eine signifikante Trockenheit der Augen auszuschließen oder zu bestätigen, er ist jedoch nicht spezifisch für die Krankheit.

• Bildgebung der Speicheldrüsen - eine Studie ergab, dass der Speicheldrüsen-Ultraschall im Vergleich zu invasiveren Diagnoseverfahren gut abschneidet.⁷ Bei komplexeren Fällen kann eine Sialographie oder Speichelszintigraphie die Diagnose unterstützen. Die Szintigraphie kann bei der Erkennung des Nicht-Sjögren-Sicca-Syndroms hilfreich sein.⁴

• Bei Unklarheiten kann die Biopsie einer Speicheldrüse erforderlich sein. In der Regel wird eine der kleineren Drüsen aus der inneren Lippe einer Ohrspeicheldrüse vorgezogen. Die Histologie wird eine Drüseninfiltration zeigen.

• Die Kreatinin-Clearance kann sich bei bis zu 50 % der Patienten verringern.

• Wenn der Verdacht besteht, dass sich ein Lymphom entwickelt, sollte eine Computertomographie durchgeführt werden.

• Eine MRT-Untersuchung der Speicheldrüsen kann helfen, Veränderungen im Zusammenhang mit einer chronischen Sialadenitis zu erkennen.

Diagnostische Kriterien⁸

Die Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR-EULAR) für das primäre Sjögren-Syndrom:

• Labiale Speicheldrüse mit fokaler lymphozytärer Sialadenitis und einem Fokus-Score von ≥1 Herden/4 ^mm2 (Score 3).

• Anti-SSA/Anti-Ro positiv (Score 3).

• Ocular staining score ≥5 (oder van Bijsterveld score ≥ 4) in mindestens einem Auge (score 1).

• Schirmer-Test ≤5 mm/5 min an mindestens einem Auge (Score 1).

• Unstimulierter Gesamtspeichelfluss ≤0,1 ml ^min-1 (Punkt 1).

Die Klassifizierung des primären Sjögren-Syndroms gilt für alle Personen, die die Einschlusskriterien erfüllen, bei denen keine der als Ausschlusskriterien aufgeführten Erkrankungen vorliegt und die einen Wert von ≥4 der fünf in der Tabelle aufgeführten Kriterien aufweisen.

Die Einschlusskriterien gelten entweder für jeden Patienten mit mindestens einem Symptom von Augentrockenheit oder Mundtrockenheit, definiert als positive Antwort auf mindestens eine der folgenden Fragen:(i) Haben Sie seit mehr als drei Monaten täglich anhaltend trockene Augen? (ii) Haben Sie ein wiederkehrendes Gefühl von Sand oder Kies in den Augen? (iii) Verwenden Sie mehr als dreimal täglich Tränenersatzmittel? (iv) Haben Sie seit mehr als drei Monaten täglich ein Gefühl von Mundtrockenheit? (iv) Trinken Sie häufig Flüssigkeiten, um das Schlucken trockener Nahrung zu erleichtern? oder bei denen der Verdacht auf das Sjögren-Syndrom besteht, anhand des Fragebogens der Europäischen Liga gegen Rheuma SS Disease Activity Index (mindestens ein Bereich mit einem positiven Item).

Zu den Ausschlusskriterien gehört die vorherige Diagnose einer der folgenden Erkrankungen: (i) Strahlenbehandlung im Kopf- und Halsbereich in der Vorgeschichte, (ii) aktive Hepatitis-C-Infektion (mit Bestätigung durch PCR), (iii) AIDS, (iv) Sarkoidose, (v) Amyloidose, (vi) Graft-vs.-host-Krankheit, (vii) IgG4-bedingte Erkrankung.

Behandlung und Management des Sjögren-Syndroms

Das Sjögren-Syndrom ist eine chronische, schwächende Erkrankung, die eine wirksame Behandlung erfordert. Alle Patienten sollten beraten werden und eine topische Behandlung der Sicca-Symptome erhalten. Bei Patienten mit konstitutionellen Symptomen sollte frühzeitig eine systemische Behandlung in Betracht gezogen werden.

Symptomatische Behandlungen wie künstliche Tränen und Speichel sind gut verträglich und helfen, die offensichtlichsten Symptome zu lindern.

Einige der systemischen Manifestationen der Krankheit werden mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten behandelt, doch ist die Evidenzlage gering, und für die vielversprechendsten Behandlungen sind noch größere Studien erforderlich.⁹ Rituximab wurde für den fachärztlichen Einsatz bei Patienten mit signifikanten systemischen Manifestationen empfohlen, die auf eine Behandlung mit Steroiden und anderen Immunsuppressiva nicht ansprechen. Rituximab wird bei Patienten mit Lymphomen, Immunthrombozytopenie, vaskulitischer Neuropathie und Kryoglobulinämien eingesetzt.¹

Zur Bewertung des Schweregrads der Erkrankung werden Scoring-Systeme verwendet. Die Europäische Liga gegen Rheuma (EULAR) hat mehrere Bewertungssysteme entwickelt, um den Schweregrad der Symptome und der systemischen Beteiligung zu beurteilen. Der EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) ist nützlich, um die alltäglichen Auswirkungen von Symptomen wie Xerostomie sowie Müdigkeit und Schmerzen des Bewegungsapparats zu bewerten. Der EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) bewertet die systemischen Auswirkungen der Krankheit wie Vaskulitis und Glomerulonephritis. Die beiden Facetten des Sjögren-Syndroms überschneiden sich nicht immer, und es ist wichtig, festzustellen, welcher Aspekt der Krankheit am stärksten betroffen ist.^{10 11 12}

Anticholinergische Medikamente sollten vermieden werden.

Augen

Künstliche Tränen sollten großzügig aufgetragen werden. Es gibt verschiedene Arten, und einige der dickflüssigeren müssen weniger häufig angewendet werden. Die Patienten können mehrere ausprobieren und sehen, welche sie bevorzugen. Wenn eine Anwendung in Abständen von weniger als vier Stunden erforderlich ist, sind konservierungsmittelfreie Präparate vorzuziehen, um Reizungen zu vermeiden.

Über Nacht kann ein zähflüssigeres Präparat wie Lacri-Lube® hilfreich sein. Oral eingenommenes Pilocarpin wurde mit einigem Erfolg sowohl bei okulären als auch bei oralen Symptomen eingesetzt.¹³ Luftbefeuchter können hilfreich sein.

Schwere Trockenheit kann eine spezielle Brille erfordern, um die Befeuchtung der Augen zu verbessern, oder eine vorübergehende oder dauerhafte Blockierung der Pünktchen (wodurch der Tränenabfluss verhindert wird) durch Elektrokauterisation oder andere Mittel.¹⁴

Mund

Die Patienten sollten angehalten werden, viel zu trinken, um den Mund feucht zu halten. Künstlicher Speichel ist verfügbar und Pilocarpin-Tabletten sind für Patienten zugelassen, die noch über eine gewisse Speichelfunktion verfügen.¹³

Der Speichel enthält IgA und andere infektionshemmende Wirkstoffe, so dass eine sorgfältige Zahnhygiene erforderlich ist und die regelmäßige Verwendung einer antiseptischen Mundspülung von Vorteil sein kann. Es wird empfohlen, Fluorid aufzutragen und Zucker zu vermeiden.

Es wurde festgestellt, dass Immunsuppressiva (z. B. Cyclophosphamid) eine mögliche Rolle bei der Linderung der okulären und oralen Symptome spielen. Studien mit Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (Anti-TNF)-alpha-Hemmern waren enttäuschend, während Studien mit B-Zell-depletierenden Mitteln (z. B. Rituximab) ermutigender waren.^{15 16}

Andere Merkmale

Vaginales Gleitmittel kann erforderlich sein, und Infektionen wie vaginale Candidiasis sind wahrscheinlicher. Trockene Haut kann von Erweichungsmitteln profitieren. Hydroxychloroquin kann bei der Unterdrückung von Arthralgien und Hautsymptomen hilfreich sein.

Komplikationen des Sjögren-Syndroms¹

• Begleitende Autoimmunerkrankungen können sich manifestieren und müssen behandelt werden.

• Etwa 50 % der Patienten erkranken an anderen Stellen als den Drüsen. Dabei kann es sich entweder um eine lymphozytäre Invasion der Epithelzellen in Lunge, Leber oder Niere handeln oder um Hautvaskulitis, periphere Neuropathie, Glomerulonephritis und niedrige C4-Werte - Zustände, die eine immunkomplexvermittelte Erkrankung darstellen.¹⁷

• Infektionen der Augen und des Mundes sind wahrscheinlicher. Die Ohrspeicheldrüse kann mit Staphylococcus spp., Streptococcus spp. oder Pneumokokken infiziert sein.

• Achten Sie auf Ohrspeicheldrüsentumore in einer harten, einseitigen Drüse.

• Es besteht ein erhöhtes Risiko, an einem Non-Hodgkin-Lymphom zu erkranken.

Prognose²

Die Prognose des Sjögren-Syndroms ist insgesamt günstig. Die Lebenserwartung von Menschen mit primärem Sjögren-Syndrom ist mit der der Allgemeinbevölkerung vergleichbar. Die Lebensqualität wird jedoch durch die verschiedenen Erscheinungsformen der Krankheit beeinträchtigt. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Infektionen, solide Tumore und Lymphome sind die Haupttodesursachen.

Bei Patienten mit sekundärem Sjögren-Syndrom wird die Lebenserwartung durch die Grunderkrankung bestimmt.