Lesch-Nyhan-Syndrom

Synonyme: LNS, Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT)-Mangel

Das Lesch-Nyhan-Syndrom (LNS) ist eine seltene Erbkrankheit, die durch einen Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT) verursacht wird.¹

Es gibt ein Spektrum klinischer Merkmale, die mit einem HPRT-Mangel verbunden sind. Am einen Ende des Spektrums stehen Patienten mit klassischem LNS und dem vollständigen klinischen Phänotyp.²Am anderen Ende des Spektrums stehen Patienten mit einer Überproduktion von Harnsäure, aber ohne offensichtliche neurologische oder Verhaltensdefizite - z.B. Kelley-Seegmiller-Syndrom. Dazwischen befinden sich Patienten mit unterschiedlichen Graden von motorischen, kognitiven oder Verhaltensauffälligkeiten.

Die drei Hauptmerkmale der Krankheit sind:³

• Übermäßige Produktion von Harnsäure.

• Neurologische Probleme, insbesondere allgemeine Lernbehinderung, spastische Zerebralparese und Choreoathetose.

• Verhaltensstörungen.

Pathophysiologie

Dies ist eine X-chromosomale Erkrankung mit einem Defekt am Chromosomenpunkt Xq26-q27.2.⁴

In LNS gibt es praktisch kein HPRT, mit Werten unter 1,5 %, aber beim Kelley-Seegmiller-Syndrom liegen die Werte bei mindestens 8 %. Der Genlokus dieser Erkrankung ist identisch, aber sie hat eine andere Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Listung unter #300323.⁵

Obwohl der Chromosomenpunkt Xq26-q27.2 an beiden Störungen beteiligt ist, variiert der genaue Mutationspunkt, selbst innerhalb von LNS, und damit die klinische Manifestation.

In einer Population im Gleichgewicht mit einer geschlechtsgebundenen letalen genetischen Anomalie würde erwartet, dass ein Drittel der Gene durch spontane Mutation entsteht. Beweise deuten auf eine deutlich niedrigere Rate spontaner Mutationen hin.

Epidemiologie

LNS ist selten. Als X-chromosomal rezessive Störung betrifft es fast ausschließlich Männer, wobei weibliche Fälle eine Seltenheit sind.⁶

Präsentation⁷⁸

Anamnese

• Symptome werden erstmals im Alter von 3 bis 12 Monaten bemerkt. Es gibt eine Verzögerung in der motorischen Entwicklung und normalerweise zunächst Hypotonie, obwohl Spastizität manchmal ein präsentierendes Merkmal sein kann.

• Unwillkürliche Bewegungen beginnen normalerweise zwischen 6 und 18 Monaten.

• Seltener bezieht sich das Erscheinungsbild auf die Hyperurikämie. Es kann 'oranger Sand' in Windeln auftreten, verursacht durch Uratkristalle und einige mikroskopische Hämaturie, aber manchmal können Nierensteine eine grobe Hämaturie oder sogar chronische Nierenerkrankungen verursachen. Die Hyperurikämie neigt dazu, eher Nieren- als Gelenkprobleme zu verursachen, wie bei Gicht.

• Verhaltensstörungen und Selbstverletzungen treten in der Regel erst nach dem zweiten Geburtstag auf. Selten kann es erst im Alter von 10 Jahren beginnen.

Untersuchung

• Das Wachstum (und in geringerem Maße der Kopfumfang) ist verzögert.

• Hodenatrophie ist häufig. Die Pubertät ist verzögert oder fehlt.

• Allgemeine Lernschwierigkeiten sind üblich und der IQ liegt typischerweise bei etwa 60.

• Das Empfinden ist normal, aber die motorischen Fähigkeiten sind deutlich beeinträchtigt.

• Extrapyramidale Merkmale können Dystonie, Choreoathetose, opisthotone Krämpfe und Ballismus umfassen.

• Viele zeigen auch pyramidale Merkmale, einschließlich Hyperreflexie und Fußklonus.

• Eine Verzögerung beim Gehen wird festgestellt und schließlich benötigen alle Patienten einen Rollstuhl.

• Verhaltensstörungen sind bei Kindern nicht ungewöhnlich, aber diese haben eine Schwere, die unüblich und schockierend ist:
  

  • Selbstverletzung kann zu teilweisen Amputationen der Finger, Lippen, Zunge oder Mundschleimhaut durch Beißen führen.

  • Schwere Verletzungen oder Narbenbildung durch wiederholte Selbstabschürfung oder Schläge sind zu sehen.

  • Darüber hinaus gibt es oft zwanghafte Verhaltensweisen, die als Zeichen von Aggression erscheinen können. Dazu gehören Schlagen, Spucken, Koprolalie, Kopropraxie und manipulierendes Verhalten.

Untersuchungen⁸

• Harnsäurespiegel (im Blut und Urin) sind normalerweise erhöht, können aber vorübergehend in den Normalbereich fallen und irreführend sein. Die Ausscheidung von Harnsäure im Urin, insbesondere wenn sie nach Gewicht korrigiert wird, ist erhöht, aber das Sammeln einer 24-Stunden-Probe von einem kleinen Kind ist sehr schwierig und ein Spot-Test kann unbefriedigend sein.

• Es gibt oft eine makrozytäre Anämie, obwohl die Folsäure- und Vitamin-B12-Spiegel sowie Eisen normal sind. Das Problem scheint eine verminderte Fähigkeit zur Nutzung von Vitamin B12 zu sein.

• Die endgültige Diagnose erfolgt oft durch Messung der HPRT-Enzymaktivität im Blut oder Gewebe. Blutproben werden häufig verwendet, aber intakte Fibroblasten oder Lymphozyten liefern genauere Informationen.

• Die Identifizierung einer molekulargenetischen Mutation im HPRT-Gen bestätigt die Diagnose. Dies ermöglicht die Erkennung von Trägern und die pränatale Untersuchung von Risikoschwangerschaften.

• Bildgebende Untersuchungen des Gehirns und Rückenmarks zeigen in der Regel wenig oder keine Auffälligkeiten. Eine minimale Atrophie kann festgestellt werden.

• Die Bildgebung der Harnwege erfolgt in der Regel mittels Ultraschall, insbesondere da Urate-Steine röntgendurchlässig sind. Sie kann regelmäßig durchgeführt werden, falls Steine oder eine Verstopfung der Harnwege vorliegen.

• Knochenalter ist leicht verzögert.

Differentialdiagnose

• Zerebralparese

• Chorea

• Andere Stoffwechselstörungen

Behandlung⁸

Die Behandlung der Erkrankung ist begrenzt:

• Allopurinol ist nützlich bei Hyperurikämie und reduziert Komplikationen (Nephrolithiasis und Gichtarthritis). Eine gute Hydratation hilft ebenfalls, aber trotz dieser Maßnahmen tritt Nephrolithiasis weiterhin auf.

• Wenige Behandlungen haben sich als hilfreich für die neurologischen oder verhaltensbezogenen Schwierigkeiten erwiesen.

• Spastizität kann mit einer Kombination aus Baclofen und Benzodiazepinen behandelt werden. Am häufigsten wird Diazepam verwendet. Sie können auch einige der extrapyramidalen Merkmale lindern.

• Verhaltensauffälligkeiten werden am besten durch eine Verhaltensmodifikationstechnik zusammen mit Medikamenten behandelt.

• Verhaltensänderung kann erfolgreich sein.⁹Es funktioniert auf der Grundlage von Belohnung oder Verstärkung guten Verhaltens. Bestrafung oder negative Verstärkung schlechten Verhaltens kann Probleme verschärfen. Die Intelligenz ist niedrig, aber die kognitive Fähigkeit ist besser als erwartet. Gabapentin und Carbamazepin können helfen, einige Verhaltensprobleme zu reduzieren.

• Wenn andere Techniken das selbstverletzende Beißen nicht kontrollieren können, kann eine Zahnentfernung erforderlich sein. Beißen scheint besonders schwer zu kontrollieren zu sein.

• Andere Operationen können aufgrund des neurologischen Problems bei Muskel- und Gelenkproblemen erforderlich sein.

• Ein Eingriff kann bei Steinen im Harntrakt erforderlich sein.

• Der Einsatz von Fixierungen, insbesondere nachts, kann gerechtfertigt sein, auch langfristig, um Selbstverletzungen zu verhindern.

Komplikationen

• Es kann zu ziemlich schweren Selbstverletzungen kommen.

• Es können Komplikationen durch das neuromuskuläre Ungleichgewicht auftreten.

• Es können Probleme mit Steinen im Harntrakt auftreten.

• Die Gelenkmanifestationen von Gicht können auftreten.

Prognose

Der Tod tritt gewöhnlich in den 20er oder 30er Jahren ein, wobei nur wenige ihren 40. Geburtstag erreichen. Der Tod erfolgt normalerweise durch Aspirationspneumonie oder Komplikationen der Nephrolithiasis. Manchmal tritt ein plötzlicher Tod unbekannter Ursache auf.

Prävention

Angesichts der Möglichkeit eines genetischen Mosaizismus kann vor der Schwangerschaft ein Gentest durchgeführt werden, um das Risiko zu bewerten und auch um entferntere Verwandte zu beurteilen. Haarwurzeln können zu diesem Zweck verwendet werden. Dies kann durch eine Chorionzottenbiopsie gefolgt werden und letztendlich durch einen Schwangerschaftsabbruch.

Anamnese

Die Erkrankung wurde 1964 von Lesch und Nyhan beschrieben. Der enzymatische Defekt (Mangel des Enzyms HPRT) wurde 1967 von Seegmiller und Kollegen entdeckt. Das Gen, das das Enzym kodiert, wurde 1985 von Friedmann und Kollegen geklont und sequenziert.