Hypogammaglobulinämie

Was ist Hypogammaglobulinämie?

Hypogammaglobulinämien sind heterogene Erkrankungen, die entweder primären Ursprungs sind (genetische Störungen und/oder Chromosomenanomalien) oder sekundären Ursprungs (ausgelöst durch extrinsische Faktoren - Infektionserreger, Mediatoren wie Kortikosteroide und Immunsuppressiva, Chemotherapie, Stoffwechselerkrankungen wie das nephrotische Syndrom, Ernährungsstörungen und Umweltbedingungen wie ionisierende Strahlung).¹

• Bei den primären Antikörpermangelsyndromen handelt es sich um eine seltene Gruppe von Erkrankungen, die in jedem Alter auftreten können.² Bei der primären Form kommt es zu einer verminderten Syntheserate von Gammaglobulinen, während die sekundäre Form aus einer erhöhten Abbaurate oder einem Verlust von Gammaglobulinen resultiert.

• Beispiele für primäre Immundefekte, die mit Immunglobulinstörungen einhergehen, sind:
  

  • Selektiver Immunglobulin A (IgA)-Mangel: zeigt sich durch Infektionen der oberen und unteren Atemwege.

  • Allgemeiner variabler Immundefekt: niedrige IgG- und IgA-Serumwerte, mit normalem oder niedrigem IgM-Serumwert.

  • Transiente Hypogammaglobulinämie im Säuglingsalter: relativ häufige primäre Immunschwächekrankheit, die Säuglinge und Kleinkinder betrifft. Verzögerter Beginn der Immunglobulinsynthese bei Säuglingen mit Auftreten in der zweiten Hälfte des ersten Lebensjahres und Erholung im Alter von 2-3 Jahren. Häufiges Auftreten von wiederkehrenden Infektionen der oberen Atemwege, die jedoch in der Regel nicht schwerwiegend sind und keine Immunglobulintherapie erfordern.

  • Bruton's X-linked hypogammaglobulinaemia: tritt gewöhnlich im Alter von 7-10 Monaten auf.

  • Kombinierter B-Zell- und T-Zell-Mangel - z. B. schwere kombinierte Immunschwäche (SCID).

  • Wiskott-Aldrich-Syndrom: niedrige IgG- und IgM-Werte bei erhöhtem IgA und IgE.

  • Hyper-IgM-Syndrom: Immunglobulinmangel, aber mit erhöhtem IgM.

  • Spezifischer Antikörpermangel: klassische Anamnese eines humoralen Immundefekts, wobei der Patient trotz normaler Immunglobulinkonzentration im Serum nicht auf Testimmunisierungen anspricht.

• Eine sekundäre Hypogammaglobulinämie kann bei einer Vielzahl von Erkrankungen auftreten - zum Beispiel:

  • Nephrotisches Syndrom.

  • Proteinverlust-Enteropathie.

  • Thyreotoxikose.

  • Chronische Nierenerkrankung.

  • Virale Infektionen.

  • Behandlung mit Immunsuppression.

  • Schwere Unterernährung.

  • Multiples Myelom.

  • Chronische lymphatische Leukämie, Lymphome.

  • Frühgeborene Kinder.

Wie häufig ist Hypogammaglobulinämie? (Epidemiologie)

• Die Prävalenz der primären Immunschwächekrankheit bei Kindern und Jugendlichen (d. h. bei allen Personen unter 18 Jahren) wird auf etwa 1 zu 2 000 geschätzt.³

• Die meisten Ursachen sind sehr selten. Allerdings machen primäre Immundefekte, die zu einer Hypogammaglobulinämie oder überwiegend zu Antikörpermangelerkrankungen führen, den größten Anteil der Patienten mit primären Immundefekten aus.⁴

• Die häufigste Ursache der kongenitalen Agammaglobulinämie ist die X-chromosomale Agammaglobulinämie, die etwa 85 % der Fälle ausmacht.⁵

• Die weniger schwerwiegenden Erkrankungen, wie IgA-Mangel und transiente Hypogammaglobulinämie im Kindesalter, können asymptomatisch oder leicht verlaufen und werden daher nicht diagnostiziert.

• IgA-Mangel ist das häufigste Antikörpermangelsyndrom, gefolgt von der gemeinsamen variablen Immunschwäche.

• Der zunehmende Einsatz von Immuntherapien (z. B. Rituximab) und immunsuppressiven Therapien (z. B. Steroide, Sulfasalazin und Mycophenolatmofetil) hat das Auftreten von iatrogener Hypogammaglobulinämie erhöht.⁶

Symptome einer Hypogammaglobulinämie

Eine Hypogammaglobulinämie, insbesondere die gutartigen Formen, kann leicht übersehen werden. Bei primären Antikörpermangelsyndromen treten am häufigsten rezidivierende Infektionen auf, die auf eingekapselte Bakterien zurückzuführen sind. Der häufigste primäre Antikörpermangel (gemeinsamer variabler Immundefekt) kann jedoch mit systemischer und organspezifischer Autoimmunität einhergehen.⁷

Hypogammaglobulinämie geht mit wiederkehrenden, anhaltenden und schweren Infektionen wie Sinusitis, Otitis media, Konjunktivitis, Lungenentzündung, Meningitis, septischer Arthritis, Gedeihstörung und chronischer asymmetrischer Polyarthritis einher. Die Untersuchung sollte auch eine Familienanamnese von Gesundheitsproblemen umfassen, die auf eine mögliche Immunschwäche hindeuten.

Die Primary Immunodeficiency Association (Vereinigung für primäre Immundefekte) führt die folgenden Warnzeichen für einen primären Immundefekt auf:⁸

• Kinder:

  • Vier oder mehr neue Ohrinfektionen innerhalb eines Jahres.

  • Zwei oder mehr neue Nasennebenhöhleninfektionen innerhalb eines Jahres.

  • Zwei oder mehr Monate Antibiotikagabe mit geringer Wirkung.

  • Zwei oder mehr Lungenentzündungen innerhalb eines Jahres.

  • Keine normale Gewichtszunahme oder kein normales Wachstum bei Säuglingen.

  • Wiederkehrende, tiefe Haut- oder Organabszesse.

  • Anhaltender Soor oder Pilzinfektion auf der Haut oder anderswo.

  • Bedarf an intravenösen Antibiotika zur Beseitigung von Infektionen.

  • Zwei oder mehr schwerwiegende Infektionen einschließlich Septikämie.

  • Primäre Immunschwäche in der Familienanamnese.

• Erwachsene:

  • Zwei oder mehr neue Ohrinfektionen innerhalb eines Jahres.

  • Zwei oder mehr neue Nasennebenhöhlenentzündungen innerhalb eines Jahres, ohne dass eine Allergie vorliegt.

  • Eine Lungenentzündung pro Jahr, die länger als ein Jahr andauert.

  • Chronische Diarrhöe mit Gewichtsverlust.

  • Wiederkehrende virale Infektionen

  • Wiederholter Bedarf an intravenösen Antibiotika zur Beseitigung von Infektionen.

  • Wiederkehrende, tiefe Abszesse der Haut oder der inneren Organe.

  • Anhaltender Soor oder Pilzinfektion auf der Haut oder anderswo.

  • Infektion mit normalerweise harmlosen tuberkuloseähnlichen Bakterien.

  • Primäre Immunschwäche in der Familienanamnese.

Weitere Merkmale der Hypogammaglobulinämie sind:

• Ungeklärte Anzeichen wie Hepatosplenomegalie oder Arthropathie.

• Arthralgie, monoartikuläre oder oligoartikuläre Arthritis der großen Gelenke mit sterilen Ergüssen und septische Arthritis können auftreten.

• Anaphylaxie oder andere schwere Reaktionen nach der Transfusion von Blutprodukten können auf einen zugrunde liegenden IgA-Mangel hinweisen.

• Es gibt eine erhöhte Inzidenz von Autoimmun- und Bindegewebserkrankungen - z. B. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Autoimmunhepatitis, hämolytische Anämie und autoimmune endokrine Erkrankungen.

Differentialdiagnose

• Andere Erkrankungen, die schwere wiederkehrende oder chronische Atemwegsinfektionen verursachen - z. B. Mukoviszidose, Bronchiektasen.

• Andere Ursachen für primäre und sekundäre Immunschwäche - z. B. Komplementmangel, HIV-Infektion, bösartige Erkrankungen.

Diagnose der Hypogammaglobulinämie

• Blutbild und Blutuntersuchung: periphere Lymphozyten: Die peripheren B-Zell-Werte sind unterschiedlich, aber oft normal.

• Plasma-B-Lymphozyten-Subpopulationen, die an der Antikörperproduktion beteiligt sind.

• Nierenfunktionstests und Bewertung der Proteinurie, falls vorhanden.

• Immunglobulinkonzentrationen im Serum, einschließlich IgG-Subklassen. Serum-Protein-Elektrophorese.

• Wenn die Immunglobulinkonzentration im Serum stark erniedrigt ist, sind Bestätigungstests nicht immer erforderlich.

• Funktionelle Antikörperreaktionen auf Immunisierungen, häufige Bakterien und Erythrozytenantigene können erforderlich sein.

• Isohämagglutinine: IgM-Antikörper gegen A- und/oder B-Blutgruppenantigene sind bei X-chromosomaler Agammaglobulinämie sehr niedrig.

• Bewertung der zellulären Immunität - z. B. Mumps-Hauttest-Antigen oder Candida-Antigen.

• CXR und hochauflösender CT-Scan des Brustkorbs: für Lungenanomalien - z. B. interstitielle Infiltrate, Bronchiektasen, Emphyseme oder Bullae und Narbenbildung.

• Möglicherweise ist eine umfassende Untersuchung auf eine vermutete zugrundeliegende Ursache erforderlich - z. B. eine Kernspintomographie mit ^{Technetium-Tc-99m-Dextran} zur Diagnose einer Proteinverlust-Enteropathie.

Nabelschnurblut kann für die pränatale Diagnose einiger vererbter Ursachen der Hypogammaglobulinämie verwendet werden.

Umgang mit Hypogammaglobulinämie⁹

Zu den wichtigsten Behandlungsprinzipien gehören die Behandlung von Infektionen, die Substitution von Immunglobulinen und die Behandlung der zugrunde liegenden Ursachen.

• Beginnen Sie bei akuten Infektionen frühzeitig mit Antibiotika.

• Die intravenöse Immunglobulinersatztherapie ist die Hauptstütze der Behandlung aller primären Immundefektsyndrome mit Ausnahme des IgA-Mangels.¹⁰

• Die selbst verabreichte subkutane Immunglobulintherapie ist nachweislich gut verträglich und eine wirksame Alternative zur intravenösen Immunglobulintherapie.¹¹

• Systemische Glukokortikoide können bei Zytopenien eingesetzt werden; Rituximab als steroidsparendes Zusatzmittel hat sich ebenfalls als nützlich erwiesen.

• Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation kann ebenfalls durchgeführt werden, wenn die Kosten und die Verfügbarkeit von IVIG berücksichtigt werden. In Fällen, die nicht auf die Behandlung ansprechen.

• Wenn andere Behandlungen unwirksam sind, kann eine Splenektomie in Betracht gezogen werden.

• Tumornekrosefaktor-Inhibitoren wurden zur Behandlung granulomatöser Erkrankungen bei Patienten mit gemeinsamer variabler Immundefizienz eingesetzt.

• Lebendimpfstoffe sollten nicht an Patienten mit schweren B-Zell-Störungen verabreicht werden, sind aber bei Patienten mit IgA-Mangel nicht absolut kontraindiziert.

• In den letzten zehn Jahren wurden bei der Behandlung mehrerer primärer Immunschwächekrankheiten (einschließlich SCID) mit Gentherapie erhebliche Fortschritte erzielt.¹²

Komplikationen der Hypogammaglobulinämie

• Trotz Immunglobulinsubstitution können Durchbruchsinfektionen auftreten, die durch ungewöhnliche Organismen wie Mykoplasmen verursacht werden können.

• Bei vielen Erkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko für Autoimmunerkrankungen und Krebs.

• Wiederkehrende Infektionen können zu erheblichen Schäden an den Endorganen führen (z. B. Hörverlust durch chronische Otitis media), zu Bronchiektasien und Cor pulmonale.

Prognose

• Eine frühzeitige Diagnose und eine angemessene Immunglobulin-Ersatztherapie sind unerlässlich.

• Die Immunglobulin-Ersatztherapie hat den klinischen Verlauf der primären Hypogammaglobulinämien dramatisch verändert und die Häufigkeit infektiöser Ereignisse deutlich verringert.⁶

• Eine späte Diagnose führt zu wiederkehrenden und oft schweren Infektionen, Malabsorption, Anämie und Bronchiektasen.

• Die Prognose hängt von der Art und Schwere der zugrunde liegenden Störung ab.