Autoimmun-Hepatitis

Was ist Autoimmunhepatitis?

Die Autoimmunhepatitis (AIH) ist eine seltene, chronische Lebererkrankung, die durch erhöhte Serumtransaminasen und Immunglobulin G, eine entzündliche Leberhistologie und das Vorhandensein zirkulierender Autoantikörper gekennzeichnet ist.¹

Häufig sind Immunserummarker vorhanden, und die Krankheit wird häufig mit anderen Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht.

• AIH ist mit dem Komplementallel C4AQO und den HLA-Haplotypen B8, B14, DR3, DR4 und Dw3 assoziiert.

• Zu den vorhandenen Autoantikörpern gehören antinukleäre Antikörper (ANA), Antikörper gegen glatte Muskeln (ASMA), Antikörper gegen mikrosomale Leber-Niere-1 (Anti-LKM-1), Antikörper gegen lösliches Leberantigen (Anti-SLA), antimitochondriale Antikörper (AMA) und Antiphospholipid-Antikörper.

Bei der AIH handelt es sich um eine heterogene Erkrankung, die in zwei Typen unterteilt werden kann, je nachdem, welche Autoantikörper vorhanden sind:

• Typ 1: geht mit dem Vorhandensein von ASMA oder ANA einher. Betrifft etwa 75 % der Patienten.²

• Typ 2: verbunden mit dem Vorhandensein von Anti-LKM-1- oder Anti-Liver Cytosolic-1 (Anti-LC-1)-Antikörpern.³

Die AIH kann cholestatische Merkmale aufweisen, die außerhalb des klassischen Phänotyps liegen und den Befunden anderer autoimmuner Lebererkrankungen ähneln. Diese cholestatischen Phänotypen werden als "Überlappungssyndrome" bezeichnet.⁴

Bei der juvenilen AIH handelt es sich um eine fortschreitende entzündliche Lebererkrankung, die vor allem junge Mädchen vom Säuglingsalter bis zur späten Adoleszenz betrifft und durch eine aktive Leberschädigung mit hoher Serumaktivität der Aminotransferasen, erhöhten Immunglobulin-G-Spiegeln, hohen Titerwerten von nicht-organspezifischen und organspezifischen Autoantikörpern im Serum sowie durch eine Schnittstellenhepatitis bei der Leberbiopsie gekennzeichnet ist.⁵

Wie häufig ist Autoimmunhepatitis? (Epidemiologie)

• Die Prävalenz der AIH in Europa wird auf 10-17 Fälle pro 100 000 Personen geschätzt.

• Die AIH tritt weltweit mit einer niedrigen und wahrscheinlich unterschätzten Prävalenz auf. Sie ist 3,6-mal häufiger bei Frauen, kann aber bei beiden Geschlechtern auftreten und alle Altersgruppen betreffen.⁶

• 75 % der AIH vom Typ 1 treten bei Frauen im jungen und mittleren Alter auf.⁷

• Eine AIH vom Typ 2 tritt häufig im Kindesalter auf und führt eher zu einem fulminanten Leberversagen.⁷

Symptome einer Autoimmunhepatitis

Die Symptome können akut, schwer (fulminant), asymptomatisch oder chronisch sein.⁸

Die subklinische Erkrankung geht häufig dem Auftreten von Symptomen voraus, und viele Patienten weisen bei Auftreten der Symptome histologische Anzeichen einer Zirrhose auf. 25 % der Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose asymptomatisch.⁷

Häufige Symptome sind:

• Müdigkeit, Myalgie, leichter Juckreiz.

• Übelkeit (oft ein wichtiges Symptom).

• Oberbauchbeschwerden.

• Anorexie, Durchfall.

• Arthralgien.

• Hautausschläge (einschließlich Akne), Hirsutismus.

• Ödeme.

• Amenorrhöe.

• Schmerzen in der Brust (Pleuritis).

• Gewichtsverlust und starker Juckreiz (ungewöhnlich).

Schilder

Bei der körperlichen Untersuchung werden häufig folgende Befunde erhoben:

• Hepatomegalie (78%)

• Gelbsucht (etwa 69 % der Patienten mit schwerer Erkrankung).

• Splenomegalie.

• Spinnenangiomata.

• Aszites.

• Enzephalopathie.

Nachforschungen

Für die AIH gibt es keine pathognomonischen Merkmale, daher beruht die Diagnose auf einer Kombination kompatibler biochemischer, immunologischer und histologischer Merkmale sowie dem Ausschluss anderer Lebererkrankungen.

Die Diagnose einer Autoimmunlebererkrankung erfordert den Ausschluss häufiger viraler, medikamentös bedingter und metabolischer Lebererkrankungen. Die klassischen Merkmale einer AIH sind erhöhte Aminotransferasen, erhöhte IgG-positive Autoantikörper und eine Schnittstellenhepatitis mit einem portalen Plasmazellinfiltrat in der Biopsie. Die histologischen Befunde sind jedoch nicht spezifisch für die Diagnose einer AIH.⁹

• Autoantikörper (siehe oben)

• Serumprotein-Elektrophorese und quantitative Immunglobuline:

  • Eine IgG-prädominante polyklonale Hypergammaglobulinämie ist ein häufiger Befund bei Patienten mit unbehandelter AIH.

  • Erhöhte Gammaglobulin- und IgG-Werte finden sich bei etwa 85 % der Patienten.

  • Der Immunglobulinspiegel normalisiert sich in der Regel während der Behandlung.

• Aminotransferasen:

  • Serum-Aminotransferasen: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) sind bei der Erstvorstellung in der Regel erhöht.

  • Die ALT-, AST- und GGT-Werte hängen mit dem Schweregrad der Erkrankung und der Prognose zusammen, wobei die alkalische Phosphatase weniger stark betroffen ist.⁷

  • Eine anhaltende Erhöhung der Aminotransferasen während der Therapie ist ein zuverlässiger Marker für eine anhaltende Leberentzündung, aber eine aktive Leberentzündung ist bei mehr als 50 % der Patienten mit normalen LFT-Werten vorhanden. Eine biochemische Remission kann einer echten histologischen Remission um 3-6 Monate vorausgehen.

  • Die Aminotransferasen im Serum können sich entweder unter der Behandlung oder spontan normalisieren, selbst wenn eine schwere Leberentzündung in der Biopsie fortbesteht.

• Die alkalische Phosphatase im Serum ist normal oder nur geringfügig erhöht. Eine mehr als zweifache Erhöhung deutet auf eine alternative oder zusätzliche Diagnose hin.

• Hypoalbuminämie und eine verlängerte Prothrombinzeit sind Anzeichen für eine schwere Leberfunktionsstörung.

• FBC und Blutbild: leichte Leukopenie, normochrome Anämie, Coombs-positive hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie.

• Bildgebende Untersuchungen sind in der Regel nicht hilfreich, um eine endgültige Diagnose der AIH zu stellen, können aber auf das Vorhandensein einer aktiven Entzündung oder Nekrose hinweisen. Das Auftreten einer unregelmäßigen knotigen Leber kann das Vorliegen einer Zirrhose bestätigen. Bildgebende Untersuchungen können auch zum Ausschluss eines hepatozellulären Karzinoms herangezogen werden.

• Leberbiopsie:¹⁰

  • Die Leberbiopsie ist das wichtigste diagnostische Verfahren bei Patienten mit AIH.

  • Eine Leberbiopsie sollte bei allen Patienten mit akuter Hepatitis, bei denen der Verdacht auf eine AIH besteht, so früh wie möglich durchgeführt werden. Die Bestätigung der Diagnose ermöglicht die Einleitung einer Behandlung in einem frühen Stadium des Krankheitsprozesses.

  • Die Leberbiopsie gibt auch Aufschluss über die Prognose. Bis zu einem Drittel der Patienten hat bei der Vorstellung eine Leberzirrhose.² Patienten mit Zirrhose und Patienten, die bei der Diagnose eine überbrückende Nekrose aufweisen, haben eine schlechtere Prognose als Patienten ohne Zirrhose.

Assoziierte Krankheiten

Bei etwa 40 % der Patienten treten gleichzeitig Autoimmunerkrankungen auf, insbesondere Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse.¹¹

• Hämatologisch: Hypersplenismus, autoimmune hämolytische Anämie, perniziöse Anämie, Immunthrombozytopenie, Eosinophilie.

• Gastrointestinal: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Zöliakie.

• Proliferative Glomerulonephritis.

• Fibrosierende Alveolitis.

• Perikarditis und Myokarditis.

• Endokrin: Basedowsche Krankheit, Autoimmunthyreoiditis, Diabetes mellitus Typ 1.

• Rheumatologie: rheumatoide Arthritis und Felty-Syndrom, Sjögren-Syndrom, systemische Sklerose, gemischte Bindegewebserkrankungen, leukozytoklastische Vaskulitis, febrile Pannikulitis.

• Erythema nodosum.

• Lichen planus.

• Uveitis.

Behandlung von Autoimmunhepatitis ¹

Autoimmunhepatitis erfordert bei den meisten Patienten eine lebenslange Behandlung, um die Entwicklung einer Zirrhose und einer Lebererkrankung im Endstadium zu verhindern.

Der Eckpfeiler der Behandlung ist eine Steroidtherapie mit Azathioprin.¹²

Bei Patienten, die auf die Standardbehandlung nicht ansprechen, werden in der Zweitlinienbehandlung höhere Dosen von Steroiden und Azathioprin eingesetzt. Ein Wechsel von Tacrolimus zu Azathioprin kann erwogen werden. Budesonid wird bei Patienten eingesetzt, die Prednisolon nicht vertragen.

Jüngste Studien deuten darauf hin, dass Mycophenolat möglicherweise bessere Ergebnisse erzielt als das derzeit empfohlene System. ¹³

Die Behandlung sollte auf eine biochemische Remission der Krankheit abzielen, die als Normalisierung der Transaminasen und des Immunglobulins G definiert ist.

Die Patienten sollten in den ersten Monaten der Behandlung intensiv überwacht werden, um Nebenwirkungen zu kontrollieren, Symptome zu beurteilen und die Behandlung individuell anzupassen. Sie sollten in der Obhut der Hepatologie bleiben; sobald sie stabil sind, kann eine Rückübertragung der Verschreibung an die Allgemeinmedizin mit entsprechend finanzierten Vereinbarungen über die gemeinsame Betreuung erwogen werden.

Lebertransplantation¹⁴

Eine Lebertransplantation ist im Endstadium der Autoimmunhepatitis angezeigt. Therapeutische Fortschritte haben die Notwendigkeit einer Transplantation bei AIH verringert. Nach einer Lebertransplantation kann es zu einem Wiederauftreten der AIH kommen.

Überwachung

• Die Patienten sollten auf ihre Hepatitis-A- und -B-Immunität getestet und bei Bedarf geimpft werden.

• Regelmäßige Blutuntersuchungen einschließlich LFTs, Glukose und FBC sollten durchgeführt werden.

• Alle Patienten sollten Kalzium- und Vitamin-D-Präparate erhalten.

• Dual-Energy-Röntgenabsorptionsmessungen (DXA) sollten vor Beginn der Behandlung mit Steroiden durchgeführt und in Abständen von 1 bis 2 Jahren wiederholt werden.

• Nach 12 Monaten Prednisolon-Behandlung sollte ein Screening auf Glaukom und Katarakt erwogen werden.

Komplikationen

• Das Hyperviskositätssyndrom kann sekundär zu hohen IgG-Spiegeln auftreten.

• Ein hepatozelluläres Karzinom kann auftreten. Es tritt häufiger bei Patienten mit Zirrhose auf. Bei Patienten mit Leberzirrhose besteht ein Risiko von 10-20 % für ein Leberzellkarzinom.¹⁵

• Bei ansonsten gesunden Patienten mit Zirrhose wird eine halbjährliche Überwachung mittels Ultraschall und Serum-Alpha-Fetoprotein empfohlen.¹⁶

Prognose

• Ohne Behandlung sterben fast 50 % der Patienten mit schwerer AIH innerhalb von etwa fünf Jahren.¹⁷ und 90 % in 10 Jahren. ⁷

• Die Aussichten für behandelte Patienten mit AIH sind im Allgemeinen sehr gut¹⁸ und 60-80 % erreichen eine Remission. ⁷

• Das Erscheinungsbild und die Folgen sind jedoch unterschiedlich.¹⁹

• 50 % der Patienten erleiden einen Rückfall.⁷Einige Patienten erhalten eine Erhaltungsdosis von Azathioprin oder Azathioprin und Prednisolon, die nachweislich das Risiko eines Rückfalls verringert²⁰ und eine kleine Anzahl von Patienten benötigt lebenslang Medikamente.⁷

• Ein Wiederauftreten der Erkrankung nach einer Lebertransplantation wurde bei etwa 10-50 % der Patienten mit AIH beobachtet.⁷²¹

• Bei bis zu 50 % der Patienten mit AIH entwickelt sich eine Zirrhose.