Tyrosinämie

Es gibt 3 wesentliche angeborene Fehler des Tyrosinstoffwechsels:

• Tyrosinämie I oder hereditäre infantile Tyrosinämie

• Tyrosinämie II oder Richner-Hanhart-Syndrom

• Tyrosinämie III

In diesem Artikel geht es fast ausschließlich um Typ I. Es gibt noch andere Erkrankungen, bei denen der Tyrosinspiegel im Säuglingsalter aufgrund einer verzögerten Entwicklung von Enzymen erhöht sein kann, doch da diese vorübergehend und in der Regel gutartig sind, werden sie hier nicht behandelt.

Epidemiologie

• Tyrosinämie I ist viel häufiger als Typ II.

• Typ III ist sehr selten.

Die Häufigkeit von Typ I liegt bei etwa 1 von 100.000 Geburten. Er wird autosomal rezessiv vererbt. Inzidenz und klinisches Bild zeigen keinen Geschlechtsunterschied. In einer Region der kanadischen Provinz Quebec ist er häufiger anzutreffen; die Inzidenz ist sehr hoch, und die Häufigkeit der Träger einer bestimmten Mutation liegt bei 1 von 14 Erwachsenen.¹

Präsentation

Die meisten Säuglinge erkranken innerhalb der ersten 2 oder 3 Monate ihres Lebens. Eine Minderheit erkrankt später an einer langsameren Form, die zu Rachitis und einer allmählichen Entwicklung der Zirrhose führt.

Symptome

• Die Gedeihstörung ist das erste Merkmal.

• Es folgen Erbrechen und Durchfall, die sich schnell zu blutigem Stuhl, Lethargie und Gelbsucht entwickeln. Charakteristisch ist ein unverwechselbarer kohlartiger Geruch.

• Die chronische Form zeigt sich im Alter von etwa 1 Jahr mit Gedeihstörung und Gehverzögerung, möglicherweise aufgrund von Rachitis.

Schilder

• Die Hepatomegalie tritt in den ersten 3 Lebensmonaten auf.

• Der akute Ausbruch kann dramatisch sein, mit Hepatomegalie, Gelbsucht, Epistaxis, Melaena, purpurnen Läsionen, ausgeprägten Ödemen und dem charakteristischen kohlartigen Geruch.

• Die chronischere Form kann Polyneuropathie und schmerzhafte abdominale Krisen verursachen, ähnlich wie bei der akuten intermittierenden Porphyrie. Es liegt eine Anomalie der Hämproduktion vor.

• Wenn sie überleben, können sie Leberknoten aufgrund eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) mit möglichen Metastasen oder einer Zirrhose haben.

• Zu dieser Krankheit gehört das Fanconi-Syndrom, eine Störung der Nierentubuli, die bei einer Reihe von Stoffwechselstörungen auftritt. Polyurie verursacht Polydypsie. Es kommt zu einem Verlust von Wasser, Kalzium, Kalium, Magnesium und anderen Substanzen im Körper. Dies führt häufig zu Knochenerkrankungen und Wachstumsstörungen.

Differentialdiagnose

• Mangel an Fructose-1-6-Diphosphatase

• Fructose-1-Phosphat-Aldolase-Mangel (Fructose-Intoleranz)

• Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase-Mangel (Galaktosämie)

• Hepatitis B

• Vergiftungen durch Eisen oder Paracetamol

• Andere Ursachen für akutes Leberversagen

Nachforschungen

• Es besteht eine normozytäre Anämie und Leukozytose. Die Prothrombinzeit ist erhöht, aber die Blutplättchen können hoch sein.

• Bilirubin und Transaminasen im Serum sind bei niedrigem Cholesterinspiegel erhöht, was auf eine Schädigung der Leberzellen hinweist.

• Der Alpha-Fetoprotein-Spiegel ist erhöht.

• Die Urinanalyse kann einen alkalischen pH-Wert, Glykosurie und Proteinurie zeigen.

• Die Urinchemie zeigt erhöhtes Phosphat, Glykosurie und erhöhte d-Aminolävulinsäure.

• Die Untersuchung der Aminosäuren im Plasma zeigt in einem frühen Stadium einen selektiven Anstieg von Tyrosin und Methionin. Mit fortschreitendem Leberversagen werden die meisten anderen Aminosäuren erhöht.

• Succinylaceton im Urin ist die biochemische Markersubstanz, deren Vorhandensein diagnostisch für Tyrosinämie I ist. Die korrekte Entnahme und Handhabung der Probe ist von entscheidender Bedeutung.

Die Histologie zeigt eine aktive Entzündung mit Fettinfiltration in der Leber. Es kommt zu einer lobulären Regeneration, die schließlich zu einer nodulären Zirrhose führt. Es können auch Veränderungen eines Hepatoms zu sehen sein. Die Niere zeigt eine tubuläre Schwellung und die Bildung von Knötchen, ähnlich wie in der Leber.

Assoziierte Krankheiten

• Tyrosinämie II hat ein anderes klinisches Erscheinungsbild. Es treten herpetiforme Hornhautgeschwüre und hyperkeratotische Läsionen an den Fingern, Handflächen und Fußsohlen sowie geistige Retardierung und Wachstumsverzögerung auf. Der biochemische und enzymatische Defekt ist anders als bei Typ I.

• Tyrosinämie III ist eine extrem seltene Ursache für intermittierende Ataxie ohne hepato-renale Beteiligung oder Hautläsionen. Es besteht eine normale psychomotorische Entwicklung und eine leichte geistige Retardierung.

Verwaltung

Allgemeine Maßnahmen

Die Aufnahme von Phenylalanin und Tyrosin mit der Nahrung sollte auf den Mindestbedarf beschränkt werden.

Pharmakologische

• Die Behandlung von Leberversagen und Gerinnungsstörungen ist erforderlich.

• Nitisinon (oder NTBC - 2-Nitro-4-trifluormethylbenzoyl-1,3-Cyclohexandion) kann als Ergänzung zu diätetischen Einschränkungen verwendet werden:
  

  • Dies ist ein hochwirksamer reversibler Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase. Dadurch wird die Bildung von katabolischen Zwischenprodukten aus Tyrosin verhindert, die in toxische Metaboliten umgewandelt werden und für die Leber- und Nierenschäden verantwortlich sind. Obwohl es 2002 in den USA von der FDA zugelassen wurde, ist es nur im Rahmen eines Studienprotokolls erhältlich.

  • Bei Patienten, deren Behandlung mit NTBC früh im Leben begonnen wird, sind 1 % der hepatozellulären Karzinome während des ersten Jahres der Behandlung aufgetreten. Bei diesen Patienten, die bis zu 9 Jahre lang beobachtet wurden, sind keine weiteren Fälle von HCC aufgetreten.²

Chirurgische

Eine Lebertransplantation ist die letzte Möglichkeit der Behandlung. Dies kann der Fall sein, wenn sich entweder eine schwere Leberzirrhose oder ein Lebertumor entwickelt hat.³

Komplikationen

• Hepatische Zirrhose

• Renales Fanconi-Syndrom (einschließlich renaler tubulärer Azidose Typ II)

• Rachitis als Folge von renaler tubulärer Azidose (RTA) und Phosphatverlust

• Periphere Neuropathie

• Abdominalen Krise (wie Porphyrie)

• Krampfanfälle

• Hepatom oder hepatozelluläres Karzinom.

Prognose

Ohne Behandlung tritt der Tod durch Leberversagen bis zum Alter von 2 Jahren ein. Bei der später auftretenden Variante kann der Tod in der mittleren Kindheit eintreten, entweder durch Leberversagen oder durch einen Lebertumor. Eine frühe Lebertransplantation birgt die üblichen Risiken und Komplikationen eines jeden größeren Organtransplantationsverfahrens, einschließlich des Risikos einer Abstoßung. Obwohl nur begrenzte Erfahrungen vorliegen, scheint die NTBC-Therapie ein Fortschreiten der Leber- und Nierenerkrankung zu verhindern und einen fulminanten klinischen Ausbruch abzuwenden. Die langfristigen Ergebnisse der NTBC-Therapie sind ungewiss.⁴

Prävention

Eine pränatale Diagnose ist möglich.⁵