Allgemeine variable Immundefizienz

Die gemeinsame variable Immundefizienz (CVID) ist die häufigste symptomatische primäre Immundefizienz bei Erwachsenen. Er wird oft erst spät diagnostiziert, wenn es weniger Möglichkeiten gibt, Komplikationen zu verhindern. Ein von einem Patienten veröffentlichter Bericht und die dazugehörige ärztliche Stellungnahme heben wichtige Aspekte für eine bessere Diagnose und Behandlung hervor.¹

CVID ist eine Sammeldiagnose, die eine Gruppe von genetischen Erkrankungen umfasst, die in erster Linie zu einer Hypogammaglobulinämie oder einem Ausfall der Antikörperproduktion führen.²Anders als bei einigen anderen Immunschwächekrankheiten können spezifische Gendefekte oft nicht identifiziert werden. Die Patienten leiden typischerweise an wiederkehrenden Infektionen, insbesondere der Atemwege. Gastrointestinale Erkrankungen, Autoimmun- und Entzündungserscheinungen sowie Lymphome sind bei CVID ebenfalls häufiger anzutreffen.

Versuche, eine allgemein akzeptierte Definition von CVID zu finden, haben sich als schwierig erwiesen. Die derzeitige Definition aus dem Jahr 1999 stützt sich auf drei Kriterien, die alle erfüllt werden müssen:³

1. Hypogammaglobulinämie mit IgG-Werten, die zwei Standardabweichungen unter dem Mittelwert liegen.

2. Beeinträchtigte Impfstoffreaktionen oder fehlende Isohämagglutinine.

3. Ausschluss anderer Ursachen der Hypogammaglobulinämie.

Diese Definition ist zwar nützlich, um Entscheidungen über die Behandlung zu treffen, sie wurde jedoch mit der Begründung kritisiert, dass sie die klinischen Symptome nicht berücksichtigt und dazu führt, dass man sich bei der Diagnose der Krankheit zu sehr auf die Reaktion auf Impfstoffe verlässt.

Pathophysiologie

Bei CVID gibt es, wie der Name schon sagt, eine Vielzahl von Anomalien des Immunsystems. Um diese zu verstehen, ist ein gewisses Verständnis der Immunologie hilfreich. Die häufigste Störung ist die Bildung von Antikörpern, aber es gibt auch damit verbundene Störungen der humoralen und zellvermittelten lymphozytären Reaktionen.

• Defekte humorale Reaktionen:
  

  • Versagen der Differenzierung von B-Lymphozyten.

  • Es wurde eine Vielzahl von Defekten auf zellulärer Ebene beschrieben, darunter Defekte bei Oberflächenmolekülen, fehlende IgA- und IgG-Produktion, erhöhte Apoptoseraten, gestörte DNA-Reparatur und andere.

  • Im peripheren Blut besteht ein Mangel an Isotyp-geschalteten B-Gedächtniszellen. Dies wird mit problematischen klinischen Komplikationen und Ergebnissen wie Entzündungen und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht.

• Defekte zellvermittelte Reaktionen. Diese sind komplex, lassen sich aber wie folgt zusammenfassen:
  

  • Defekte T-Zell-Signalübertragung.

  • Defekte Interaktionen zwischen T- und B-Lymphozyten.

CVID ist gekennzeichnet durch:

• Niedrige Werte der meisten oder aller Immunglobulinklassen.

• Mangel an B-Lymphozyten oder Plasmazellen, die Antikörper produzieren können.

• Häufige bakterielle Infektionen.

CVID wird jedoch, wie andere Immunschwächekrankheiten auch, durch eine Vielzahl systemischer Immunpathologien wie Autoimmunerkrankungen, lymphoproliferative Erkrankungen, Malignität und sarkoidale Granulome zusätzlich erschwert.

Ätiologie²

• Es gibt Defekte sowohl im angeborenen als auch im adaptiven Immunsystem, aber die Ursache ist unbekannt.⁴

• Genetische Faktoren:
  

  • Ein krankheitsverursachendes Gen für einen autosomal dominanten CVID/IgA-Mangel wurde auf Chromosom 4q gefunden.⁵

  • 10 % der Patienten mit CVID haben ein Familienmitglied ersten Grades mit IgA-Mangel.⁶

  • Es wurde kein eindeutiges Vererbungsmuster festgestellt.

• Es besteht möglicherweise ein Zusammenhang mit der Einnahme von Antirheumatika oder Antiepileptika.⁷⁸

Epidemiologie²

• Je nach ethnischer Zugehörigkeit der Bevölkerung kommt sie bei einem von 25.000-50.000 Menschen vor. Die Häufigkeit kann in einigen Populationen, z. B. in Nordostasien, niedriger sein.³

• Sie betrifft Männer und Frauen gleichermaßen.⁹

• Frauen haben mehr umgeschaltete Gedächtnis-B-Zellen und werden tendenziell später diagnostiziert und leben länger.⁴

Präsentation

CVID kann bei Säuglingen, Kleinkindern, Heranwachsenden und Erwachsenen auftreten.

• Die Diagnose wird in der Regel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr gestellt, in 20 % der Fälle wird sie jedoch vor dem 20.²

• Bei CVID kommt es häufig zu wiederkehrenden bakteriellen Infektionen:
  

  • Die häufigsten sind Sinusitis, Lungenentzündung, Bronchitis, Mittelohrentzündung, Bindehautentzündung und Magen-Darm-Infektionen.¹⁰

  • Auch Septikämie und Infektionen des zentralen Nervensystems können auftreten.

  • Anhaltende Diarrhöe und Malabsorption (die bei Kindern zu Gedeihstörungen führt) aufgrund von Magen-Darm-Infektionen. Dazu gehören Giardia lamblia (die häufigste), Salmonellen, Shigellen und Campylobacter.¹¹

• Einige Patienten weisen eine mykobakterielle oder Pilzinfektion auf.

• Einige weisen Pneumocystis jirovecii auf.

• Virusinfektionen sind selten, obwohl einige Menschen unter wiederkehrenden Herpes-Zoster-Infektionen leiden können.

• Insbesondere kann es zu Begleiterkrankungen kommen:
  

  • Autoimmunkrankheiten

  • Bösartige Erkrankungen

  • Granulomatöse Erkrankung

  • Dermatologische Manifestationen

Differentialdiagnose

Andere Krankheiten, die möglicherweise ausgeschlossen werden müssen, sind:

• Mukoviszidose.

• Immotile Ziliensyndrome.

• Allergie.

• Andere primäre Immundefekte, darunter:
  

  • Selektiver IgG-Unterklassenmangel.

  • IgA-Mangel.

  • Selektiver Mangel bei der Reaktion auf Polysaccharid-Antigene.

  • Bruton'sche Agammaglobulinämie.

  • Schwere kombinierte Immundefizienz.

• Proteinverlust-Enteropathie.

• Thymom.

• Vorübergehende Hypogammaglobulinämie als Folge einer Infektion.

Nachforschungen

Das Bewusstsein der Allgemeinmediziner für die primären Immunschwächekrankheiten muss noch geschärft werden, um eine späte Diagnose und die daraus resultierenden chronischen Erkrankungen der Patienten zu vermeiden.¹ Detaillierte Untersuchungen sind komplex und übersteigen den Rahmen der Allgemeinmedizin. Grundlegende Untersuchungen können anhand der Anamnese einige allgemeine Hinweise geben, doch ist eine Überweisung zur Diagnose erforderlich.

Im Allgemeinen sind die Serumimmunoglobuline reduziert. Die Hypogammaglobulinämie im Serum ist der wichtigste Befund bei allen CVID-Patienten, doch sollten auch Tests der Immunfunktion durchgeführt werden.³Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um andere Ursachen für den Antikörpermangel auszuschließen, insbesondere in der Altersgruppe der über 50-Jährigen. Untersuchung zum Ausschluss von: Lymphoproliferative B-Zell-Erkrankungen, eiweißverlierende Krankheiten und iatrogene oder medikamentöse Ursachen. Die möglichen Untersuchungen lassen sich wie folgt zusammenfassen:

• Laborstudien:
  

  • FBC.

  • Autoantikörper-Tests.

  • Serum-Elektrophorese.

  • Immuno-Elektrophorese.

  • Radiale Immunodiffusionsmethoden.

  • Immunoturbidimetrische Methoden.

  • Bewertung der Antikörperreaktion.

  • Bewertung von T- und B-Lymphozyten mittels Durchflusszytometrie.

  • In-vivo-Messungen der T-Zell-Funktion durch Bewertung der lokalisierten immunologischen Hautreaktionen.

  • Andere Messungen der T-Zell-Aktivität.

• Bildgebung. Diese ist wahrscheinlich erforderlich und muss möglicherweise umfangreich sein, einschließlich verschiedener Modalitäten (CT-Scans, MRT) je nach den klinischen Manifestationen der Krankheit.

• Weitere Untersuchungen, wie z. B. Lungenfunktionstests, Bronchoskopie, mikrobiologische und histologische Tests, können zur Diagnose von Begleiterkrankungen erforderlich sein.

Assoziierte Krankheiten

Patienten mit CVID können folgende Symptome haben:

• Bronchiektasen (insbesondere bei späterem Auftreten), die häufig vorkommen.

• Autoimmunkrankheiten, die häufiger als in der Allgemeinbevölkerung auftreten, darunter:
  

  • Immunthrombozytopenie

  • Schilddrüsenkrankheit

  • Perniziöse Anämie

  • Hämolytische Anämien

  • Autoimmune Neutropenien

  • Vitiligo

  • Autoimmun-Hepatitis

  • Primär biliäre Zirrhose

  • Atrophische Gastritis

  • Aphthöse Stomatitis

  • Entzündliche Darmerkrankung

• Granulomatöse Erkrankung, die betroffen ist:
  

  • Lunge

  • Spleen

  • Leber

  • Haut

  
  Granulomatöse Erkrankungen betreffen 15 % der Patienten bei der Vorstellung.

• Bösartigkeit:
  

  • B-Zell-Lymphome kommen häufiger vor.

  • Das Risiko, an Magenkrebs zu erkranken, ist bei CVID 50-mal höher.

  • Bösartige Melanome treten bei CVID auf.

• Dermatologische Erkrankungen:
  

  • Alopecia areata.

  • Hautgranulome - sowohl sarkoidartige (nicht nekrotisierende) als auch tuberkuloide (nekrotisierende).

  • Weiter verbreitete granulomatöse Erkrankung.

  • Erhöhtes Risiko für Plattenepithelkarzinome und aktinische Keratose.

  • Erhöhtes Risiko für polymorphen Lichtausbruch und atopische Dermatitis.

  
  Solche dermatologischen Erkrankungen sind keine Marker für die Krankheit, und CVID sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn andere Symptome vorliegen, die auf CVID als Ursache hindeuten könnten (z. B. wiederkehrende Infektionen).

Verwaltung²³

Es ist wahrscheinlich, dass eine Überweisung erforderlich ist, um die Diagnose zu stellen und die Behandlung der Krankheit, der verschiedenen Begleiterkrankungen und Komplikationen zu planen. Es handelt sich um eine seltene und komplizierte Krankheit, die sowohl einen multidisziplinären Betreuungsansatz als auch die Anwendung guter gemeinsamer Betreuungsregelungen erfordert. Dazu gehört der Austausch von Informationen mit den Patienten und ihren Hausärzten. Die Information von Patienten und Hausärzten über die Krankheit und ihre Behandlung ist für eine gute Versorgung der Patienten unerlässlich.

• Antibiotika bei bakteriellen Infektionen, in der Regel Brust- oder Nasennebenhöhleninfektionen.

• Posturale Drainage, wenn sich eine Bronchiektasie entwickelt hat.

• Immunglobulin-Ersatztherapie:
  

  • Diese kann intravenös (am häufigsten) oder subkutan verabreicht werden.

  • Die Patienten benötigen möglicherweise lebenslang dreiwöchentliche Infusionen, um den IgG-Spiegel über 7-8 g/L zu halten (Immunglobuline haben eine dreiwöchige Halbwertszeit).

  • Infusionen können das Fortschreiten der Bronchiektasie verzögern, indem sie die Zahl der Infektionen verringern.

  • Sie können die Lebenserwartung und die Lebensqualität verbessern.

  • Leider haben Infusionen keinen Einfluss auf die Autoimmun- oder granulomatöse Erkrankung, die mit CVID einhergeht.

  • Infusionen bergen das Risiko, sich mit übertragbaren Infektionen, insbesondere Hepatitis C, anzustecken.

• Kortikosteroide

• Auch TNF-alpha-Antagonisten sind mit einigem Erfolg eingesetzt worden.⁷

Impfungen

• Die Impfstoffe gegen Masern, Mumps und Röteln (MMR) und Varizellen werden bei Patienten, die eine Immunglobulin-Ersatztherapie erhalten, nicht empfohlen, da die Impfstoffe inaktiviert sein können.

• Inaktivierte Impfstoffe können Patienten mit CVID verabreicht werden, sind aber aufgrund des zugrunde liegenden Antikörpermangels möglicherweise nicht wirksam.

• Die Grippeimpfung wird in der Regel jährlich empfohlen.

Komplikationen

Aufgrund des breiten Spektrums der Krankheit gibt es viele mögliche Komplikationen.

Prognose²

Dies hängt vom Ausmaß der Lungenschädigung als Folge der Infektion, der Schwere der Autoimmunerkrankung und der Entwicklung eines bösartigen Tumors ab. Auch die Anzahl der geschalteten Gedächtnis-B-Zellen kann eine wichtige Rolle spielen. Frauen werden tendenziell später diagnostiziert und leben länger.