Osler-Weber-Rendu-Syndrom

Synonyme: hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie, HHT, HHT1 und Rendu-Osler-Weber-Krankheit

Was ist das Osler-Weber-Rendu-Syndrom?

Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) ist auch als Osler-Weber-Rendu-Syndrom bekannt. Die Erkrankung ist durch vaskuläre Dysplasie gekennzeichnet, die zu Teleangiektasien führt. Epistaxis und gastrointestinale Blutungen sind häufige Komplikationen der Schleimhautbeteiligung. Häufig treten auch arteriovenöse Malformationen (AVMs) auf, insbesondere in Lunge, Leber und Gehirn.¹

Genetik

Sie gehört zu einer Gruppe von Erkrankungen, die autosomal dominant vererbt werden. Die meisten Fälle sind auf Mutationen in den Genen Endoglin (HHT1) oder ACVRLK1 (HHT2) zurückzuführen.² Es gibt Hinweise auf eine genetische Heterogenität. Die Krankheit wird mit hoher Penetranz vererbt, da 97 % der Betroffenen Symptome haben.³

Osler-Weber-Rendu-Syndrom - Epidemiologie

Die Prävalenz in der Bevölkerung liegt zwischen 1 zu 5.000 und 1 zu 8.000.⁴ Es gibt keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern. Es gibt einige Gebiete mit erhöhter Prävalenz, wie z. B. die afro-karibische Bevölkerung auf Curaçao und Bonaire.

Osler-Weber-Rendu-Symptome (Darstellung)

Bei HHT ist eine altersabhängige Penetranz zu beobachten.² Die Krankheit tritt nicht bei der Geburt auf, sondern häufig mit wiederkehrender Epistaxis, meist im Teenageralter. Betroffene entwickeln mukokutane Läsionen, die in der Regel die Nasenschleimhaut, die Lippen und die Zunge betreffen. Bei diesen Läsionen handelt es sich um scharf abgegrenzte rot-violette Makeln, Papeln oder spinnenartige Läsionen, die aus einem Geflecht gewundener Gefäße bestehen. Sie können auch an der Bindehaut, den oberen Atemwegen, dem Magen-Darm-Trakt, der Blase, der Vagina, den Bronchien, dem Gehirn und der Leber auftreten. Kutane Teleangiektasien werden oft erst im Alter zwischen 20 und 30 Jahren entdeckt. Aufgrund der relativ geringen Prävalenz der Erkrankung wird sie leider häufig unterdiagnostiziert.²

Andere zugehörige Merkmale

• Im Gastrointestinaltrakt sind in 11-40 % der Fälle Anomalien vorhanden. Es können Teleangiektasien und AVMs vorliegen, die akute Blutungen oder chronische, langsame Blutungen mit daraus resultierender Eisenmangelanämie verursachen. In einer Serie hatten 33 % der Patienten eine Vorgeschichte mit Hämatemesis oder Meläna.⁵

• Im Atmungssystem treten AVMs bei 30-50 % der Menschen mit HHT auf. Bei diesen pulmonalen AVMs handelt es sich um direkte Verbindungen zwischen den Pulmonalarterien und Pulmonalvenen ohne dazwischenliegendes Kapillarbett.⁶ Sie können sich in Form von Dyspnoe, Zyanose, blauen Flecken, Herzinsuffizienz mit hohem Durchsatz, Keulenbildung und paradoxen zerebralen Embolien äußern, die Schlaganfälle und zerebrale Abszesse verursachen können. Sie können auch zu Hämoptysen und Hämothorax führen.

• In der Leber können AVMs aufgrund von hepatischen Gefäßanomalien, Fibrose und portakavalen Shunts zu Herzversagen oder Zirrhose mit hohem Durchsatz führen. In einer Serie wurden Patienten mit HHT mittels CT-Scan untersucht. 74 % hatten Gefäßanomalien, aber nur 8 % waren symptomatisch.⁷

• Im zentralen Nervensystem können AVMs, kavernöse Angiome und Aneurysmen zu Kopfschmerzen, Krampfanfällen oder Epilepsie, intrakraniellen Blutungen und Schlaganfällen führen.

• Läsionen der Haut treten in der Regel erst im Alter von 20 Jahren auf. In 41 % der Fälle sind Hände und Handgelenke betroffen, in 33 % das Gesicht.³ Sie stellen in der Regel kein ernsthaftes Problem im Hinblick auf Blutungen dar.

• Vaskuläre Fehlbildungen der Harnwege sind selten, in einer Serie traten sie in nur 2 von 324 Fällen auf.³

Differentialdiagnose

• CREST-Syndrom (= Kalzinose, Raynaud-Krankheit, (o)ösophagealeDysmotilität, Sklerodaktylie, Telangiektasie).

• Von-Willebrand-Krankheit.

Nachforschungen

• Kapillarmikroskopie (Untersuchung des Kapillarmusters des Fingernagels; dies kann beim Screening auf HHT nützlich sein, da die meisten Patienten nachweisbare Anomalien aufweisen, bevor sich andere Anzeichen entwickeln).

• CT, MRT und Angiographie (z. B. Lungen- und Hirnangiographie) werden zur Erkennung von Läsionen eingesetzt.⁸

Diagnose

Die Diagnose wird gestellt, wenn mindestens drei der folgenden Punkte zutreffen:⁹

• Epistaxis.

• Telangiektasie.

• Viszerale Läsionen.

• Angemessene Familienanamnese.

Mit Hilfe von Gentests kann die spezifische Mutation im Indexfall ermittelt werden. Diese kann dann zur Untersuchung anderer Familienmitglieder genutzt werden.²

Assoziierte Krankheiten

• Osler-Weber-Rendu Typ 2 (HHT2) - ist eine andere, aber sehr ähnliche Erkrankung, die auf Chromosom 12 kartiert ist. HHT2 ist mit pulmonaler arterieller Hypertonie verbunden.¹⁰

• Über juvenile Polyposis mit HHT-Syndrom wurde in einigen wenigen Familien berichtet.¹¹ Es gibt eine vererbte hämorrhagische Teleangiektasie, die mit juveniler Polyposis coli und kolorektalem Krebs einhergeht. Der Gendefekt liegt auf Chromosom 18.

• Ein dritter Typ ist ebenfalls beschrieben worden, der auf Chromosom 5 liegt und HHT3 genannt wird.¹²

Osler-Weber-Rendu Behandlung und Management

Das Behandlungsparadigma hat sich in letzter Zeit von hauptsächlich chirurgischen zu medikamentösen Behandlungen verschoben, die auf die Kontrolle chronischer Blutungen abzielen, wie z. B. Antifibrinolytika und antiangiogene Medikamente in Kombination mit einer aggressiven Eisensubstitution.¹³

• Die optimale Behandlung wird durch eine frühzeitige Diagnose auf der Grundlage der klinischen Befunde verbessert.

• Akute Blutungen können eine Behandlung einschließlich Bluttransfusion und Versuche, den Blutfluss zu stoppen, erfordern.

• Eine chirurgische oder Laserablation kann als Notfall- oder elektiver Eingriff erforderlich sein. AVMs können eine Embolisation, Ligatur der Blutversorgung oder Resektion erfordern.

• Eine Septumplastik der Nase kann erforderlich sein.

• Eine Lebertransplantation oder eine stereotaktische intrakranielle Radiochirurgie kann angezeigt sein.

• Eine kürzlich veröffentlichte Arbeit kam jedoch zu dem Schluss, dass bei Erwachsenen mit nicht rupturierten AVM im Gehirn eine interventionelle Therapie die Ergebnisse im Vergleich zur medizinischen Behandlung zu verschlechtern scheint.¹⁴

• Eine Schwangerschaft bei HHT ist mit einem erhöhten Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen verbunden.²

• Seit einigen Jahren hat man festgestellt, dass Östrogene offenbar eine positive Wirkung auf die Läsionen haben.

Östrogentherapie

Östrogene provozieren eine Plattenepithelmetaplasie des Epithels. Östrogene mit Gestagenen (orale Kontrazeptiva) sind bei Frauen im gebärfähigen Alter von Vorteil.¹⁵ Anti-Östrogene wie Tamoxifen sind ebenfalls von Vorteil, auch wenn der Begriff Anti-Östrogen vielleicht naiv ist. Tamoxifen ist ein Östrogenantagonist in der Brust, hat aber agonistische Eigenschaften für Knochen und Endometrium. Auch die selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) haben unterschiedliche Wirkungen. Es gibt keine Beweise dafür, dass niedrigere Östrogendosen, wie sie in der Hormonersatztherapie verwendet werden, ebenfalls von Vorteil sind.¹⁵

Es gibt Hinweise darauf, dass nicht alle Frauen darauf ansprechen, und es kann von Vorteil sein, eine Nasenbiopsie zu entnehmen und das Gewebe auf Östrogenbindungsstellen zu untersuchen.¹⁶ Die Therapie kann auf der Grundlage des Rezeptorstatus angeboten werden.

Östrogene haben auch bei Männern einen Nutzen, aber es treten vorhersehbare unerwünschte Wirkungen auf.

Komplikationen

Wie oben erwähnt, sind Blutungen das größte Problem. Die Auswirkungen hängen von der Stelle und der Größe ab.

Eine Zirrhose tritt in einer kleinen Zahl von Fällen auf.

Prognose¹⁷

In der Regel gibt es keine Auswirkungen auf die Lebenserwartung, wenn ein angemessener Zugang zur medizinischen Versorgung besteht. Die Sterblichkeit steht im Zusammenhang mit schweren Blutungen oder Komplikationen durch arteriovenöse Fehlbildungen in Gehirn, Lunge oder Darm.

Historische Anmerkungen

Die Krankheit wurde erstmals von Henry Gawen Sutton (1836-1891) im Jahr 1864 beschrieben. Im folgenden Jahr stellte Benjamin Babington (1794-1866) in einem Artikel in The Lancet fest, dass die Krankheit familiär bedingt ist. Henri Jules Louis Marie Rendu (1844-1902) war der erste, der die Krankheit von der Hämophilie abgrenzte (1896). Osler (1849-1919) machte die Krankheit bekannt, indem er 1901 eine Familie mit Nasenbluten und multiplen Teleangiektasien der Haut und Schleimhäute beschrieb. F. Parkes Weber (1863-1962) beschrieb spätere Fälle von Angiomen.