Rubinstein-Taybi-Syndrom

Das Rubinstein-Taybi-Syndrom (RSTS) ist eine extrem seltene autosomal-dominante genetische Störung, die durch folgende Merkmale gekennzeichnet ist:¹

• Dysmorphe Gesichtszüge.

• Mikrozephalie.

• Breite Daumen und erste Zehen.

• Geistige Behinderung.

• Postnatale Wachstumsbeschränkung.

Sie wurde erstmals 1963 von Rubinstein und Taybi beschrieben.²

In der Vergangenheit wurde die Diagnose auf der Grundlage klinischer und radiologischer Merkmale gestellt. Die genetische Grundlage wurde erstmals 1991 identifiziert, als bei einigen Patienten eine neue reziproke Translokation mit Bruchstellen in der chromosomalen Region 16p13.3 entdeckt wurde. In der Folge wurden die in vielen Fällen beteiligten Gene identifiziert.¹

Epidemiologie und Genetik³

• Die Inzidenz liegt bei etwa 1 Fall pro 100.000 Lebendgeburten.⁴

• Obwohl die Vererbung autosomal dominant ist, treten die meisten Fälle sporadisch auf und sind das Ergebnis neuer Mutationen, ohne dass Familienmitglieder betroffen sind.⁵

• Die meisten Personen, die an RSTS erkranken, sind europäischer Herkunft, obwohl auch einige schwarze und asiatische Fälle aufgetreten sind. Ob dies auf eine geringere Inzidenz in nicht-weißen Bevölkerungsgruppen oder auf andere Faktoren zurückzuführen ist, ist nicht bekannt.

• Zwei Gene, von denen derzeit bekannt ist, dass sie mit RSTS in Verbindung stehen, sind CREBBP und EP300. Pathogene Varianten des CREBBP-Gens sind für etwa 50-60 % der Fälle verantwortlich, pathogene Varianten von EP300 für weitere 5-8 % der Fälle. In den übrigen Fällen ist das verantwortliche Gen nicht identifiziert.

• Wenn die Eltern klinisch nicht betroffen sind, liegt das empirische Wiederholungsrisiko bei den Geschwistern eines Kindes mit RSTS bei weniger als 1 %. Personen mit RSTS haben nur selten Kinder, und die Wahrscheinlichkeit, dass ihre Nachkommen betroffen sind, beträgt 50 %.

Präsentation¹

• Gewicht und Länge sind bei der Geburt normal, aber das Wachstum im Säuglings- und Kindesalter ist langsam, und die durchschnittliche Endgröße liegt deutlich unter dem Durchschnitt. Inzwischen wurden spezielle Wachstumstabellen zur Überwachung des Wachstums von Menschen mit RSTS entwickelt.⁶

• Gesichtszüge: niedriger Stirnhaaransatz, gewölbte dicke Augenbrauen, nach unten verlaufende Lidspalten, ausgeprägte Schnabelnase mit Columella unterhalb der Nasenflügel, tief angesetzte/verformte Ohren, gewölbter Gaumen, leichte Mikrognathie, Zahnanomalien und atypisches Lächeln mit fast vollständig geschlossenen Augen.

• Digitale Anomalien: breiter Daumen und große Zehen sowie Klinodaktylie des fünften Fingers.

• Skelettanomalien: abduzierte Daumen, Wirbelsäulenanomalien, laxe Bänder und schwere, langwierige aseptische Entzündung des Hüftkopfes.

• Es wurde über komplexe neuro-radiologische Probleme berichtet, darunter Dysgenesie des Corpus callosum, Chiari-Fehlbildung Typ 1, Dandy-Walker-Fehlbildung, Hydrozephalus und Tethered Cord.

• Bei einem Drittel der Betroffenen treten kardiovaskuläre Anomalien auf, bei denen es sich in der Regel um isolierte Septumdefekte oder einen offenen Ductus arteriosus handelt; es wurde jedoch auch über komplexere Erkrankungen wie Trikuspidalatresie und pulmonale Atresie berichtet.⁷

• Augenanomalien treten bei der Mehrheit (84 %) der Patienten auf und umfassen Glaukom, Strabismus, Katarakt, Brechungsfehler, Kolobomata und Dysgenesie des vorderen Segments.⁸

• Nierenfehlbildungen und Kryptorchismus.

• Entwicklungsverzögerungen und Lernschwierigkeiten sind häufig, und in einer Studie wurde ein durchschnittlicher IQ von 39 angegeben.⁹

• Der Verhaltensphänotyp von Kindern mit RSTS wird als freundlich und mit guten sozialen Kontakten beschrieben. Allerdings können eine kurze Aufmerksamkeitsspanne und Hyperaktivität auftreten, und in der Adoleszenz können Angstzustände, instabile Stimmungen und aggressives Verhalten auftreten.¹⁰

• Wiederkehrende Atemwegsinfektionen treten bei bis zu 75 % der Personen mit RSTS auf und sind vermutlich auf eine damit verbundene Immunschwäche zurückzuführen.¹¹

• Hautanomalien, wie Hirsutismus, Naevus flammeus auf der Stirn und Keloidbildung.⁹

Differentialdiagnose³

Andere ähnliche Syndrome sind zu berücksichtigen:

• Pfeiffersches und Apertsches Syndrom.

• Saethre-Chotzen-Syndrom.

• Greig-Syndrom mit Kephalo-Polysyndaktylie.

• Floating-Harbor-Syndrom.

Diagnose³

• Die Diagnose von RSTS ist in erster Linie klinisch. Wenn die Diagnose fraglich ist oder die Merkmale atypisch oder schwerwiegend sind, muss ein Gentest durchgeführt werden.

• Chromosomenanomalien werden gelegentlich bei zytogenetischen Routineuntersuchungen festgestellt, aber die genetische Diagnose erfordert eine Untersuchung auf Anomalien der beiden Gene, die bekanntermaßen mit RSTS assoziiert sind.

• Zunächst sollte eine Sequenzanalyse des CREBBP-Gens durchgeführt werden, gefolgt von einer Duplikations-/Deletionsanalyse, wenn keine pathogene Variante gefunden wird. Wenn die Diagnose dadurch nicht bestätigt wird, kann ein ähnlicher Test des EP300-Gens durchgeführt werden.

Verwaltung

• Das breite Spektrum der klinischen Erscheinungsformen erfordert eine auf die Probleme des einzelnen Patienten zugeschnittene Krankheitsbewältigung.

• Es wurde ein umfassender Behandlungsplan vorgeschlagen, der auf dem Prinzip der regelmäßigen Bewertung und Intervention mehrerer Systeme beruht. Dazu gehören regelmäßige audiologische, ophthalmologische und orthopädische Untersuchungen sowie ein Echokardiogramm und ein Nierenultraschall zum Zeitpunkt der Diagnose.¹

• Im ersten Lebensjahr muss besonderes Augenmerk auf Fütterungsprobleme, Verstopfung, Tränenwegsstenose, angeborene Herzfehler und Glaukom gelegt werden.

• Physiotherapie, Logopädie und Sonderpädagogik sind erforderlich.

• Die Familien der betroffenen Kinder brauchen viel Unterstützung, und alle Maßnahmen des Managements müssen sorgfältig koordiniert und regelmäßig überprüft werden.

Prognose⁹

• Die Überlebensrate ist gut, und es wird häufig berichtet, dass sie bis ins Erwachsenenalter überleben.

• Betroffene Kinder haben Entwicklungsverzögerungen, Wachstumsstörungen und Fütterungsprobleme.

• Atemwegsinfektionen und Komplikationen bei angeborenen Herzerkrankungen sind die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität im Säuglingsalter.

• Menschen mit RSTS haben ein erhöhtes Risiko, an bösartigen Erkrankungen zu erkranken, einschließlich Hirntumoren und hämatologischen Malignomen.