Rubinstein-Taybi-Syndrom

Das Rubinstein-Taybi-Syndrom (RSTS) ist eine äußerst seltene autosomal-dominante genetische Erkrankung, die sich durch folgende Merkmale auszeichnet:¹

• Dysmorphe Gesichtszüge.

• Mikrozephalie.

• Breite Daumen und große Zehen.

• Intellektuelle Beeinträchtigung.

• Postnatale Wachstumsrestriktion.

Es wurde erstmals 1963 von Rubinstein und Taybi beschrieben.²

Früher wurde die Diagnose anhand klinischer und radiologischer Merkmale gestellt. Die genetische Grundlage wurde erstmals 1991 erkannt, als bei einigen Patienten eine neue reziproke Translokation mit Bruchpunkten im chromosomalen Bereich 16p13.3 entdeckt wurde. In der Folge wurden die an vielen Fällen beteiligten Gene identifiziert.¹

Epidemiologie und Genetik³

• Die Inzidenz liegt bei etwa 1 Fall pro 100.000 Lebendgeburten.⁴

• Obwohl die Vererbung autosomal dominant ist, sind die meisten Fälle sporadisch und resultieren aus neuen Mutationen, ohne dass Familienmitglieder betroffen sind.⁵

• Die Mehrheit der berichteten RSTS-Fälle stammt europäischer Herkunft, obwohl auch einige schwarze und asiatische Fälle beobachtet wurden. Ob dies auf eine niedrigere Inzidenz in nicht-weißen Bevölkerungsgruppen oder andere Faktoren zurückzuführen ist, ist nicht bekannt.

• Zwei Gene, die derzeit mit RSTS in Verbindung gebracht werden, sind CREBBP und EP300. Pathogene Varianten des CREBBP-Gens machen etwa 50-60% der Fälle aus, und pathogene Varianten des EP300-Gens für weitere 5-8% der Fälle. Bei den verbleibenden Fällen ist das verantwortliche Gen nicht bekannt.

• Wenn die Eltern klinisch unauffällig sind, liegt das empirische Rückfallrisiko bei Geschwistern eines Kindes mit RSTS bei weniger als 1 %. Personen mit RSTS haben selten Kinder, und ihre Chance, ein betroffenes Kind zu bekommen, beträgt 50 %.

• Gewicht und Länge sind bei der Geburt normal, aber das Wachstum ist im Säuglings- und Kindesalter langsam, wobei die durchschnittliche Endgröße deutlich unter dem Durchschnitt liegt. Spezifische Wachstumskurven zur Überwachung des Wachstums bei Personen mit RSTS wurden jetzt entwickelt.⁶

• Gesichtsmerkmale: niedriger Stirnhaaransatz, gewölbte, dichte Augenbrauen, nach unten geneigte Lidspalten, ausgeprägte, schnabelförmige Nase mit Columella unter den Ala nasi, tief sitzende/missgebildete Ohren, gewölbter Gaumen, leichte Mikrognathie, Zahnfehlbildungen und atypisches Lächeln mit fast vollständig geschlossenen Augen.

• Digitale Anomalien: breite Daumen und große Zehen sowie Klinodaktylie des fünften Fingers.

• Skelettanomalien: abduzierte Daumen, Wirbelsäulenanomalien, Bändelaxheit und schwere, lang anhaltende aseptische Entzündung des Femurkopfes.

• Es wurden komplexe neuro-radiologische Probleme wie Dysgenese des Corpus callosum, Chiari Typ 1-Fehlbildung, Dandy-Walker-Fehlbildung, Hydrozephalus und verklebtes Rückenmark berichtet.

• Kardiovaskuläre Anomalien treten bei einem Drittel der Personen auf und sind meist isolierte Septumdefekte oder persistierender Ductus arteriosus; jedoch wurden auch komplexere Zustände wie Trikuspidalatresie und Pulmonalatresie berichtet.⁷

• Augenärztliche Anomalien treten bei der Mehrheit (84%) der Patienten auf und umfassen Glaukom, Strabismus, Katarakt, Refraktionsfehler, Colobome und Dysgenese des vorderen Segments.⁸

• Nierenfehlbildungen und Kryptorchismus.

• Entwicklungsverzögerung und Lernschwierigkeiten sind häufig, und eine Studie berichtete einen durchschnittlichen IQ von 39.⁹

• Verhaltensphenotyp von Kindern mit RSTS wird als freundlich beschrieben und sie haben gute soziale Kontakte. Allerdings können kurze Aufmerksamkeitsspannen und Hyperaktivität auftreten, und im Jugendalter können Angstzustände, Stimmungsschwankungen und aggressives Verhalten auftreten.¹⁰

• .¹¹

• Hautveränderungen, wie Hirsutismus, Naevus flammeus auf der Stirn und Keloidbildung.⁹

Andere ähnliche Syndrome, die in Betracht gezogen werden sollten, sind:

• Pfeiffer- und Apert-Syndrom.

• Saethre-Chotzen-Syndrom.

• Greigs Cephalo-Polysyndaktylie.

• Floating-Harbor-Syndrom.

• Die Diagnose von RSTS basiert hauptsächlich auf klinischen Befunden. Wenn Zweifel an der Diagnose bestehen oder die Merkmale atypisch oder schwerwiegend sind, sollte eine genetische Untersuchung durchgeführt werden.

• Chromosomenanomalien werden gelegentlich bei routinemäßigen zytogenetischen Tests beobachtet, aber die genetische Diagnose erfordert Tests auf Anomalien der beiden Gene, die mit RSTS in Verbindung stehen.

• Die Sequenzanalyse des CREBBP-Gens sollte zuerst durchgeführt werden, gefolgt von einer Duplikations-/Deletionsanalyse, falls kein pathogener Varianten gefunden wird. Wenn dies die Diagnose nicht bestätigt, kann eine ähnliche Untersuchung des EP300-Gens erfolgen.

• Das breite Spektrum klinischer Manifestationen erfordert eine krankheitsbezogene Behandlung, die auf die Probleme jedes einzelnen Patienten zugeschnitten ist.

• Es wurde ein umfassender Behandlungsplan vorgeschlagen, der auf dem Prinzip der regelmäßigen multi-systemischen Bewertung und Intervention basiert. Dazu gehören regelmäßige audiologische, ophthalmologische und orthopädische Untersuchungen sowie Echokardiogramm und Nierenultraschall zum Zeitpunkt der Diagnose.¹

• Im ersten Lebensjahr müssen besondere Aufmerksamkeit auf Fütterungsprobleme, Verstopfung, Stenose des Tränenganges, angeborene Herzfehler und Glaukom gelegt werden.

• Physiotherapie, Sprachtherapie und Sonderpädagogik sind alle erforderlich.

• Familien der betroffenen Kinder benötigen umfangreiche Unterstützung, und alle Maßnahmen der Betreuung müssen sorgfältig abgestimmt und regelmäßig überprüft werden.

• Die Überlebensrate ist gut, mit häufigen Berichten über das Überleben bis ins Erwachsenenalter.

• Betroffene Kinder haben eine Entwicklungsverzögerung, Wachstumsbeschränkungen und Fütterungsprobleme.

• Infektionen der Atemwege und Komplikationen durch angeborene Herzfehler sind die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität im Säuglingsalter.

• Personen mit RSTS haben ein erhöhtes Risiko, bösartige Tumore zu entwickeln, einschließlich Hirntumoren und hämatologische Malignitäten.