Pneumocystis jirovecii-Pneumonie

Synonym: Pneumocystose

Was ist Pneumocystis jirovecii-Pneumonie?

Pneumocystis jirovecii ist ein ubiquitär vorkommender Pilz, der beim Menschen Lungenentzündung verursacht.¹ Extrapulmonale Erkrankungen treten gelegentlich auf.

Pneumocystis-Pneumonie (PCP) ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei immungeschwächten Menschen. Sie ist nach wie vor eine der häufigsten AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen bei HIV-infizierten Menschen.² Etwa die Hälfte der Patienten mit PCP hat jedoch keine HIV-Infektion.³

Pneumocystis-Organismen aus verschiedenen Wirtsarten haben sehr unterschiedliche DNA-Sequenzen, was auf mehrere Arten hinweist. Aufgrund der genetischen und funktionellen Unterschiede wird der Organismus, der die PCP beim Menschen verursacht (früher als Pneumocystis carinii bekannt), jetzt als Pneumocystis jirovecii bezeichnet .⁴ P. jirovecii ist ein einzelliger Eukaryote, der Merkmale sowohl mit Protozoen als auch mit Pilzen teilt.

Wie häufig ist die Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (Epidemiologie)?

• DNA-Studien deuten darauf hin, dass P. jirovecii häufig bei gesunden Erwachsenen in der normalen Gesellschaft vorkommt. Er kann bei einem immunkompetenten Wirt eine vorübergehende Infektion verursachen.

• Eine britische Studie über gemeldete Fälle in England zwischen 2000 und 2010 zeigte einen Anstieg der im Labor bestätigten Fälle um 7 % pro Jahr. Dabei handelte es sich hauptsächlich um nicht HIV-infizierte Fälle, vor allem bei immungeschwächten Transplantatempfängern oder Patienten mit hämatologischen Malignomen.⁵

• Die PCP-Raten nehmen in der HIV-negativen empfänglichen Bevölkerung, zu der auch Transplantatempfänger gehören, zu.⁶

• Mit der Einführung der antiretroviralen Therapie (ART) ging die Inzidenz von PCP bei HIV-positiven Menschen drastisch zurück.⁷

• In den Entwicklungsländern sind die PCP-Raten niedriger, was möglicherweise auf die schlechte Überlebensrate bei HIV, Unterdiagnose und frühere Lungeninfektionen mit Tuberkulose und anderen Erregern zurückzuführen ist.⁸

Risikofaktoren

• PCP betrifft in der Regel HIV-positive Patienten mit einer CD4-Zahl unter 200 ^Zellen/mm3.

• HIV-Patienten mit Mundsoor oder Fieber oder einer AIDS-definierenden Diagnose.

• Patienten, die Steroide oder andere Immunsuppressiva einnehmen.

• Patienten mit bösartigen hämatologischen Erkrankungen.

• Empfänger von Organtransplantaten.

• Bindegewebserkrankungen wie rheumatoide Arthritis.

• Angeborene Immunschwäche - z. B. Thymusaplasie, schwere kombinierte Immunschwäche (SCID), Hypogammaglobulinämie.

• Schwere Unterernährung (schlechte Ernährung bei HIV-positiven Menschen erhöht das Risiko).

• Vorbestehende Lungenerkrankung.

Symptome der Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (Darstellung)³⁹

• Der Husten ist in der Regel nicht produktiv, aber bei bis zu einem Drittel der Patienten kann produktiver Husten auftreten.

• Anstrengungsbedingte Dyspnoe.

• Fieber.

• Tachypnoe.

• Schmerzen in der Brust.

• Es können Anzeichen von AIDS wie Soor, orale haarige Leukoplakie oder Kaposi-Sarkom auftreten.

• Die Untersuchung der Atemwege ist sehr unterschiedlich und oft normal. Es können vereinzelte Knistern und Keuchen oder (selten) Anzeichen einer fokalen Konsolidierung vorhanden sein.

• Die Pulsoximetrie kann einen niedrigen _SaO2-Wert in Ruhe anzeigen.

• Extrapulmonale Erkrankungen können sich als Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie oder Augenerkrankungen manifestieren.

Differentialdiagnose

• Bakterielle oder virale Lungenentzündung.

• Mycobacterium avium-intracellulare-Komplex-Infektion.

• Atypische Lungenentzündung.

• Pulmonales Kaposi-Sarkom.

• Tuberkulose.

• Influenza.

• Cytomegalovirus-Infektion.

• Aspergillose.

• Masern.

• Varizellen (Windpocken) Pneumonitis.

• Coxiella burnetii (Q-Fieber).

• Thorakale Aktinomykose.

• Pulmonale Nokardiose.

• Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (in Verbindung mit einer Autoimmunerkrankung).

• Lungenembolie.

Diagnose der Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (Untersuchungen)³⁹

Blutuntersuchungen

• Elevated lactate dehydrogenase is indicative of the diagnosis but not highly specific or sensitive. Multivariable regression identifies lactate dehydrogenase (LDH) as predictor of in-hospital mortality (adjusted OR 1.17 (95% CI 1.09-1.27), p < 0.0001). Mortality in LDH quartiles increases from 8% to 49%, and a cutoff value of 495 U/L predicts mortality with sensitivity and specificity of 70%.³

• Die arteriellen Blutgase können Hypoxie und Hypokarbidität aufgrund von Hyperventilation aufweisen.

• Der alveolär-arterielle Sauerstoffspannungsgradient kann erhöht sein.

• Die Verwendung des Serum-(1→3)-Beta-D-Glucan-Spiegels (der bei PCP hoch ist) wird derzeit als diagnostischer Test untersucht.¹⁰

• Es wurden molekulare Nachweismethoden wie die Polymerase-Kettenreaktion (PCR), die schleifenvermittelte isotherme Amplifikation (LAMP) und Antikörper-Antigen-Tests entwickelt.¹¹¹²

Radiologie

• Das CXR kann normal sein oder perihilare flauschige Schatten oder einen Pneumothorax zeigen.

• Die Standard-CT-Bildgebung zeigt Glasschliff-Infiltrate, hat aber eine geringe Sensitivität und Spezifität.

• Die hochauflösende CT hat jedoch eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 89 %.¹³

• Das Gallium-Scanning ist hochempfindlich, aber mit geringer und variabler Spezifität.

Mikrobiologie

• Der Organismus kann nicht routinemäßig kultiviert werden und wird durch Anfärbung der Zystenwand oder des Trophozoiten in Sputumproben nachgewiesen, in der Regel mit Färbemitteln auf Silberbasis. Zur Bestätigung der Diagnose müssen möglicherweise mehrere Proben entnommen werden.

• Sputum kann nach der Inhalation von vernebelter Kochsalzlösung und/oder nach der Physiotherapie des Brustkorbs entnommen werden und sollte auch zur Routineuntersuchung und zur Mykobakterienkultur eingesandt werden.

• Wenn Sputum negativ ist, aber der Verdacht auf PCP besteht, kann eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage oder eine transbronchiale Biopsie den Erreger nachweisen.

• Gelegentlich kann eine offene Lungenbiopsie durchgeführt werden.

Pulmonale Funktionstests

• Kann eine bescheidene Verringerung der Vitalkapazität (VC) und der Gesamtlungenkapazität (TLC) aufweisen.

• Die konsistenteste Anomalie ist eine Abnahme der Einatem-Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO), die eine Sensitivität von 89 % aufweist.

Einstufung des Schweregrads⁶

Mild

• Atemnot bei leichter Belastung, die mit Husten und Schweißausbrüchen einhergehen kann.

• Arterielle Blutgase und Sauerstoffsättigung in Ruhe, an Luft: _PaO2 >11 kPa; _SaO2 >96%.

• CXR: normal oder leichte perihilare Infiltrate.

Mäßig

• Atemnot bei geringer Belastung, Fieber (mit oder ohne Schweißausbrüche).

• Arterielle Blutgase und Sauerstoffsättigung in Ruhe, an Luft: _PaO2 8-11 kPa; _SaO2 91-96%.

• CXR: diffuse interstitielle Verschattung.

Schwere

• Kurzatmigkeit in Ruhe, anhaltendes Fieber und Husten.

• Arterial blood gases and oxygen saturation at rest, on air: PaO₂ <8 kPa; SaO₂ <91%.

• CXR: ausgedehnte interstitielle Verschattung, mit oder ohne alveoläre Verschattung.

Behandlung der Pneumocystis jirovecii-Pneumonie¹⁴¹⁵

• Eine frühzeitige Diagnose trägt wesentlich zum Therapieerfolg bei.

• Bei Patienten, die zwar HIV-negativ sind, aber andere Risikofaktoren aufweisen, ist es wichtig, die Diagnose zu berücksichtigen.¹⁶

• Leichte Fälle können mit oralen Medikamenten ambulant behandelt werden. Mittelschwere bis schwere Fälle erfordern in der Regel einen Krankenhausaufenthalt und eine intravenöse Therapie.

• Eine empirische Behandlung ohne Bestätigung der Diagnose kann notwendig sein, sollte aber nach Möglichkeit vermieden werden, da die Gefahr besteht, andere Ursachen für die Symptome zu übersehen.

• Häufig verschlechtert sich der Gesundheitszustand der Patienten 3-5 Tage nach Beginn der Behandlung. Man nimmt an, dass dies auf eine durch abgestorbene Pneumocystis-Organismen verursachte Entzündung zurückzuführen ist.

• Eine positive Reaktion auf die Behandlung kann sieben Tage oder länger dauern.
  

Leichte bis mittelschwere Erkrankung

• Hochdosiertes Co-Trimoxazol (Trimethoprim-Sulfamethoxazol) ist das Mittel der Wahl. Begleitende Erkrankungen des Wirtes beeinflussen die Anfälligkeit für unerwünschte Arzneimittelwirkungen. HIV erhöht das Toxizitätsrisiko bei vielen Arzneimitteln, einschließlich Co-Trimoxazol. Unerwünschte Wirkungen und Überempfindlichkeitsreaktionen wie Fieber und makulopapulöser Hautausschlag sind bei diesen Patienten häufig. Co-Trimoxazol wird von immunkompetenten Patienten in der Regel gut vertragen, sollte aber bei Patienten mit schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung und Porphyrie vermieden werden. Auch während der Schwangerschaft und Stillzeit sollte es vermieden werden. Die Nebenwirkungen sind zahlreich und umfassen Übelkeit, Erbrechen, Hautreaktionen, Neutropenie, Thrombozytopenie, Hepatitis und cholestatische Gelbsucht.

• Wenn der Patient Co-Trimoxazol nicht verträgt, gibt es folgende Alternativen:

  • Atovaquon-Suspension - hat eine ähnliche Wirksamkeit wie Pentamidin und ist besser verträglich als parenterales Pentamidin, Co-Trimoxazol oder Dapson. Orales Atovaquon hat jedoch eine begrenzte und unvorhersehbare Bioverfügbarkeit.

  • Dapson mit Trimethoprim - Dapson wird intravenös oder gelegentlich in vernebelter Form zur Behandlung von PCP verabreicht.

  • Clindamycin mit Primaquin (nicht zugelassene Anwendung im Vereinigten Königreich) - Clindamycin wird mit der Entwicklung einer Antibiotika-assoziierten Kolitis in Verbindung gebracht und die Behandlung muss sofort abgebrochen werden, wenn Durchfall auftritt.

  • Aerosolisiertes Pentamidinisetionat wird nicht mehr empfohlen, da es mit einer erhöhten Rückfallhäufigkeit verbunden ist.¹⁷

Schwere Krankheit

• Intravenöses oder orales hochdosiertes Co-Trimoxazol ist die Behandlung der ersten Wahl, wird aber wegen seiner toxischen Wirkung möglicherweise nicht vertragen.

• Pentamidinisetionat:

  • Wird als intravenöse Infusion verabreicht und wird bei Patienten eingesetzt, die Co-Trimoxazol entweder nicht vertragen oder nicht darauf angesprochen haben.

  • Kann während oder unmittelbar nach der Infusion eine schwere Hypotonie verursachen; Blutdruck und Glukose sollten sorgfältig überwacht werden.

• Prednisolon zum Einnehmen oder parenterales Hydrocortison:

  • Steroide sind eine wichtige Zusatztherapie für Patienten mit mittelschweren bis schweren Infektionen im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion.

  • Steroide werden in der Regel in hoher Dosierung für 5-7 Tage verabreicht, dann wird die Dosis reduziert und für weitere zwei Wochen fortgesetzt.

  • Die Steroidbehandlung sollte zur gleichen Zeit wie die antimikrobielle Therapie begonnen und vor Abschluss der antimikrobiellen Behandlung abgesetzt werden.

Medikamentenresistenz

Vor der HIV-Epidemie wurde Co-Trimoxazol in Ländern mit hohem Einkommen aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Toxizität nur selten eingesetzt. Daher war die Resistenz gegen Cotrimoxazol in diesen Ländern sehr gering. Seit der Verwendung von Co-Trimoxazol und Dapson für die Behandlung und Langzeitprophylaxe von PCP und Toxoplasmose wurden jedoch vermehrt Resistenzen festgestellt.¹⁸

In der Nukleotidsequenz von P. jirovecii, die für die Dihydropteroat-Synthetase kodiert, wurde eine Reihe von Einzelbasen-Polymorphismen nachgewiesen. Diese Mutationen können sich auf die Substratbindung auswirken und mit dem Auftreten von Resistenzen gegen Sulfonamide und Dapson in Verbindung gebracht werden.¹⁹

Die Auswirkungen der hochaktiven antiretroviralen Therapie

Vor der Einführung der ART lag die Zweijahreswahrscheinlichkeit, an PCP zu erkranken, bei HIV-positiven Patienten bei 40 %. Die ART hat die Rate der opportunistischen Infektionen gesenkt, so dass der absolute Nutzen einer prophylaktischen Behandlung bei denjenigen, die ART einnehmen, weniger bedeutend ist.

Jüngste Studien haben ergeben, dass bei HIV-Patienten, die ART einnehmen und deren CD4-T-Zellzahl über 200 ^Zellen/mm3 liegt, das Absetzen der Prophylaxe die Häufigkeit von PCP nicht erhöht. Die aktuellen Leitlinien empfehlen, dass Personen, die diese Kriterien erfüllen, die PCP-Prophylaxe absetzen können, solange die CD4-T-Zellzahl über 200 ^Zellen/mm3 liegt.¹⁷ Weitere Informationen finden Sie im separaten Artikel Antiretrovirale Wirkstoffe.

Prophylaxe¹⁵¹⁷

Eine medikamentöse Prophylaxe verringert die Häufigkeit von PCP und verlängert die krankheitsfreien Intervalle zwischen den Episoden.

• Es sollte in Betracht gezogen werden für:

  • Alle Patienten mit einer Pneumocystis-Infektion in der Vorgeschichte.

  • Schwer immungeschwächte Patienten.

  • Alle HIV-positiven Personen, sobald ihre CD4-T-Zellzahl unter 200 ^Zellen/mm3 fällt.

• Die Prophylaxe sollte fortgesetzt werden, bis sich die Immunität ausreichend erholt hat.

• Co-trimoxazol zum Einnehmen ist das Mittel der Wahl zur Prophylaxe der Pneumocystis-Pneumonie. Es wird täglich oder an abwechselnden Tagen (3 Mal pro Woche) verabreicht. Die Dosis kann zur Verbesserung der Verträglichkeit reduziert werden.

• Inhaliertes Pentamidinisetionat ist besser verträglich als parenterales Pentamidinisetionat. Die intermittierende Inhalation von Pentamidinisetionat wird zur Prophylaxe der Pneumocystis-Pneumonie bei Patienten eingesetzt, die kein Co-Trimoxazol vertragen. Es ist wirksam, aber die Patienten können anfällig für extrapulmonale Infektionen sein.

• Auch Dapson und Atovaquon wurden zur Prophylaxe eingesetzt.

• Bei Patienten (insbesondere Kindern), die mit einer ART beginnen und eine niedrige HIV-Viruslast und eine verbesserte CD4-Zahl erreichen, kann die prophylaktische Therapie sicher abgesetzt werden.

Komplikationen der Pneumocystis jirovecii-Pneumonie

• Atemstillstand.

• Akutes Atemnotsyndrom.

• Verschlechterung des Zustands nach Beginn der Therapie.

• Bildung von Lungenzysten.

• Pneumothorax.

• Hämatogene Ausbreitung.

• Extrapulmonale Infektion (typischerweise mit Befall von Knochenmark, Leber, Milz, Lymphknoten, Darm und Augen).

Prognose

Der Einsatz von ART hat die Prognose von HIV-bedingten Lungeninfektionen erheblich verändert. Derzeit ist die häufigste HIV-bedingte Lungeninfektion, die in Ländern mit hohem Einkommen diagnostiziert wird, eine bakterielle Lungenentzündung und in Entwicklungsländern eine Tuberkulose.¹³

Die Sterblichkeitsrate im Krankenhaus ist sehr hoch: 15 % bei HIV-infizierten Patienten und 50 % bei einigen HIV-uninfizierten Patienten.²⁰ In einer 2018 durchgeführten retrospektiven Studie über 17 Jahre lag die Gesamtmortalität im Krankenhaus bei 25,4 % und stieg auf 58 %, wenn eine Einweisung auf die Intensivstation erforderlich war.³