Graft-vs-Host-Krankheit

Die Zahl der allogenen Knochenmark- und Stammzelltransplantationen nimmt weltweit zu. Die Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) ist eine schwerwiegende Komplikation dieser Art von Transplantation. Die Inzidenz der akuten GvHD ist sehr unterschiedlich und liegt je nach Risikofaktoren zwischen 10-80 %.¹Die GvHD ist eine häufige Todesursache bei Knochenmark- und Stammzellenempfängern und hat erhebliche Auswirkungen auf die immunsuppressive Medikation.²

Es gibt drei Voraussetzungen für eine GvHD, die von Billingham 1966 festgelegt wurden:²

• Das Transplantat enthält immunologisch funktionierende Zellen (die sich später als T-Zellen herausstellten).

• Der Empfänger exprimiert Antigene, die beim Spender nicht vorhanden sind.

• Der Empfänger ist nicht in der Lage, eine ausreichende Immunantwort zu entwickeln, um die transplantierten Zellen zu eliminieren.

Wer ist gefährdet?

Immunsupprimierte Patienten, die weiße Blutkörperchen von einer anderen Person erhalten.²

Pathophysiologie²

Die T-Zellen des Spenders reagieren auf Proteine auf Wirtszellen, wobei die wichtigsten die menschlichen Leukozytenantigene (HLA) sind. Es gibt zwei Hauptklassen von HLA, die für die GvHD von Bedeutung sind:

• HLA-Proteine der Klasse I - (A, B und C), die auf fast allen kernhaltigen Zellen exprimiert werden.

• HLA-Proteine der Klasse II (DR, DQ und DP), die hauptsächlich auf hämatopoetischen Zellen (z. B. B-Zellen, dendritischen Zellen und Monozyten) vorkommen. Die Expression von Klasse-II-Proteinen kann in bestimmten Zuständen - z. B. bei Entzündungen - induziert werden.

Die akute GvHD hängt mit dem Grad der HLA-Fehlanpassung zusammen; daher wird in der Regel versucht, Spender und Empfänger für diese Proteine, insbesondere HLA-A, -B, -C und DRB1, zusammenzubringen. Es ist wichtig zu wissen, dass einige Patienten ein bestimmtes Maß an Nichtübereinstimmung tolerieren können und dass auch andere Faktoren eine Rolle spielen, da 40 % der Patienten, die ein HLA-übereinstimmendes Transplantat erhalten, dennoch eine akute GvHD entwickeln, die wahrscheinlich auf andere genetische Unterschiede zurückzuführen ist.

Risikofaktoren

• Das Risiko hängt höchstwahrscheinlich mit Polymorphismen in Zytokinen zusammen, die an der GvHD beteiligt sind - z. B. Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) und Interferon gamma (IFN-γ).²³

• Nicht übereinstimmende Spender.

• Unverwandte Spender.

• Ein Spender mit einem anderen Geschlecht (mögliches Risiko).

• Eine Konditionierung mit reduzierter Intensität (d. h. mit weniger Chemotherapie und Bestrahlung, um eine Transplantatabstoßung zu verhindern und die Etablierung eines Spendertransplantats zu ermöglichen) ist ein Risikofaktor für die Entwicklung einer späten akuten GvHD und eines Überlappungssyndroms.²

• Älteres Alter und eine akute GvHD in der Vorgeschichte sind Risikofaktoren für die Entwicklung einer chronischen GvHD.²

Klinische Syndrome

In der Vergangenheit wurde die GvHD je nach dem Zeitpunkt des Auftretens der klinischen Merkmale in vier große klinische Gruppen eingeteilt. Diese waren die akute GvHD (innerhalb der ersten 100 Tage nach der Transplantation), die spät einsetzende akute GvHD (akute Merkmale, die nach 100 Tagen auftreten), das Overlap-Syndrom (Merkmale sowohl der akuten als auch der chronischen GvHD) und die chronische GvHD (klassischerweise nach 100 Tagen).¹² Es wird jedoch immer deutlicher, dass eine chronische GvHD auch schon früh auftreten kann; daher basiert die Klassifizierung jetzt eher auf der klinischen Präsentation als auf dem Zeitpunkt des Auftretens.

Dies hat zu den folgenden Klassifizierungen geführt:

• Akute GvHD - zeigt sich in der Regel mit einer Beteiligung der Haut und/oder der Leber und/oder des Darms.

• Chronische GvHD - klassisches und Overlap-Syndrom.

Die Diagnose ist klinisch und in der Regel eine Ausschlussdiagnose; in unklaren Fällen kann jedoch eine Biopsie des betroffenen Gewebes hilfreich sein.¹

Akute GvHD

Die Entwicklung einer akuten GvHD steht in direktem Zusammenhang mit dem Grad der HLA-Fehlanpassung und stellt eine übertriebene, aber normale Entzündungsreaktion auf Spenderlymphozyten dar.

Präsentation

• Haut (>80%) - in der Regel das erste Organ:
  

  • Makulopapulöser Ausschlag - juckend; kann an den Handflächen und Fußsohlen beginnen, kann aber auch den ganzen Körper betreffen, wobei die Kopfhaut verschont bleibt; kann zu Blasenbildung und Geschwüren führen. In schweren Fällen kann ein Bild auftreten, das der toxisch-epidermalen Nekrolyse ähnelt.

• Gastrointestinaltrakt (~50%):
  

  • Am häufigsten kommt es zu Durchfall, aber auch Erbrechen, Bauchschmerzen und Anorexie können auftreten. Schleimhautgeschwüre, die zu massiven Blutungen führen können, sind mit einer schlechten Prognose verbunden.

• Leber (~50%):

  • Cholestase mit Hyperbilirubinämie.

Eine akute GvHD kann sich auch als kulturnegatives Fieber äußern.

Eine Einstufung der akuten GvHD wird ebenfalls empfohlen, da sie sich auf die Prognose bezieht. Es gibt verschiedene Systeme, aber die modifizierten Seattle-Glucksberg-Kriterien werden empfohlen.¹ Diese unterteilen die akute GvHD in vier Stadien, je nach Ausmaß der Beteiligung von Haut, Leber und Magen-Darm-Trakt (GIT):⁴

• Stage I (skin rash over <25% of body, bilirubin 26-60 μmol/L, gut fluid loss 500-1000 ml/day).

• Stadium II (25-50 % der Haut betroffen; Bilirubin 61-137 μmol/L, Flüssigkeitsverlust im Darm 1000-1500 ml/Tag).

• Stadium III (>50% der Haut betroffen oder Erythrodermie; Bilirubin 138-257 μmol/L, Flüssigkeitsverlust im Darm >1500 ml/Tag).

• Stadium IV (Bullae, Schuppung der Haut; Bilirubin >257 μmol/L, Flüssigkeitsverlust im Darm >2500 ml/Tag oder Ileus).

Chronische GvHD⁵

Dies ist eine wichtige Entität und eine Hauptursache für den späten Tod ohne Rezidiv nach einer Blutzelltransplantation.⁵

Präsentation
Es werden zwei Unterkategorien anerkannt:

• Klassisch - es werden klinische Merkmale einer chronischen GvHD beobachtet.

• Überschneidungen - beide Merkmale der akuten und chronischen GvHD werden anerkannt.

Klinische Merkmale⁵
Die chronische GvHD zeigt ein gemischtes Bild; die ersten Anzeichen treten häufig an der Wangenschleimhaut auf. In den Leitlinien werden diagnostische Merkmale hervorgehoben, die, falls vorhanden, die Diagnose bestätigen, sowie charakteristische Merkmale, die auf eine chronische GvHD hindeuten können, aber weitere Untersuchungen rechtfertigen - z. B. eine Biopsie. Die chronische GvHD kann zu verschiedenen klinischen Merkmalen führen, die mehrere Stellen betreffen - z. B. Augen, GIT, Leber, Lunge, Herz, Knochenmark und Nieren.

Das British Committee for Standards in Haematology (BCSH) und die British Society for Blood and Bone Marrow Transplantation (BSBMT) haben diagnostische und charakteristische Merkmale der chronischen GvHD vorgeschlagen, um die Diagnose zu erleichtern:

• Diagnostische Merkmale - z. B. Poikilodermie und Lichen planus der Haut, flechtenartige Veränderungen der Schleimhäute (z. B. im Mund oder an den Genitalien), Fasziitis und Gelenkkontrakturen.

• Auffällige Merkmale - z. B. Dyspigmentierung, neue Alopezie, Nageldystrophie, Xerostomie, Schleimhäute, Mundgeschwüre, Keratoconjunctivitis sicca und Myositis.

Klassifizierung der chronischen GvHD⁵

Es wird empfohlen, alle Patienten erstmals drei Monate nach der Transplantation und danach alle drei Monate zu untersuchen, wenn eine GvHD diagnostiziert wird. Das Scoring besteht aus zwei Aspekten, die zu einer Klassifizierung von leichter, mittelschwerer und schwerer chronischer GvHD führen:

• Die Auswirkungen der Beteiligung eines Organs oder einer Stelle auf das tägliche Leben werden bewertet: 0 - keine Beteiligung, 1 - leichte Beteiligung, aber keine Beeinträchtigung des täglichen Lebens, 2 - mäßige Beteiligung mit erheblicher Beeinträchtigung des täglichen Lebens und 3 - schwere Beeinträchtigung mit erheblicher Behinderung.

• Ausgehend von den obigen Ausführungen:
  

  • Leichte chronische GvHD - Beteiligung von einem oder zwei Organen (jedoch nicht der Lunge) mit einem Score von 1.

  • Mäßige chronische GvHD - Beteiligung von drei Organen mit einem Score von 1 oder einem Organ mit einem Score von 2 oder pulmonale GvHD mit einem Score von 1.

  • Schwere chronische GvHD - schwere Behinderung in irgendeiner Region oder an irgendeiner Stelle oder Lungenbeteiligung mit einem Score von 2 oder 3.

Nachforschungen

Diese sollten entsprechend der Präsentation ausgerichtet sein - zum Beispiel:

• Bluttests bei Vorliegen einer Leberbeteiligung - gegebenenfalls einschließlich Hepatitis-Screening.

• Abdominales Röntgenbild (AXR) - bei akuter GvHD kann es zu Lumenerweiterungen und Luftflüssigkeitsspiegeln kommen, die auf einen Ileus hindeuten.

• CT-Untersuchung des Abdomens - Verdickung der Dünndarmwand, beschrieben als "Bandzeichen".

• Endoskopie und/oder Koloskopie bei Patienten mit GIT-Erkrankungen.

Differentialdiagnose

Die Differentialdiagnose hängt von den vorliegenden Merkmalen ab und umfasst:

• Hauterkrankungen - Arzneimittelreaktionen, virale Exantheme, Engraftment-Syndrom, unerwünschte Wirkungen von Chemotherapie oder Bestrahlung.

• GIT-Erkrankungen - Arzneimittelreaktionen, virale oder bakterielle Infektionen des Darms.

• Lebererkrankungen - venöse Verschlusskrankheit, Arzneimitteltoxizität, Virusinfektionen und Sepsis.

Verwaltung

Die Diagnose ist klinisch und die Behandlung sollte nicht bis zur Biopsie aufgeschoben werden. Die Patienten sollten von spezialisierten Transplantationsmedizinern betreut werden, und in der Regel wird ein multidisziplinärer Ansatz verfolgt. Organspezifische Erkrankungen können zusätzliches Fachwissen erfordern, z. B. von Dermatologen, Hepatologen, Gastroenterologen usw.

Die GvHD hat den Vorteil einer Anti-Tumor-Aktivität, und daher muss die Behandlung ein feines Gleichgewicht herstellen, damit der Grad der Unterdrückung nicht so groß ist, dass die Grunderkrankung zunimmt.⁶

Randomisierte klinische Studien zur Behandlung der GvHD gibt es nicht, aber Steroide und Calcineurin-Inhibitoren machen einen großen Teil der Therapie aus.²⁷ Calcineurin ist ein Enzym, das bei der Aktivierung von T-Zellen eine entscheidende Rolle spielt und das Ziel von Inhibitoren wie Tacrolimus und Ciclosporin ist, die als prophylaktische Mittel eingesetzt werden.

Akute GvHD¹⁶

• Stufe I: topische Steroide bei Hautbeteiligung (bei Resistenz topisches Tacrolimus); Optimierung der Prophylaxe mit Calcineurin-Inhibitoren (in der Regel Ciclosporin); Antihistaminika und Analgetika zur Symptomlinderung.

• Stadium II-IV: intravenöses (IV) Methylprednisolon (höhere Dosis bei Grad III-IV als II); Optimierung der Prophylaxe mit Calcineurin-Inhibitoren; Erwägung nicht resorbierbarer Steroide (z. B. Budesonid bei Darmbefall), um die Dosis systemischer Steroide zu reduzieren. Wenn Patienten nicht ansprechen, können Zweitlinienmittel erforderlich sein, wie z. B. extrakorporale Photopherese (bei der die weißen Blutkörperchen des Patienten entnommen und mit 8-Methoxypsoralen (einem DNA-Interkalationsmittel, das zur Apoptose der Zellen führt) behandelt und dann dem Patienten zurückgegeben werden), Anti-TNF-α-Antikörper, mTOR-Inhibitoren (Mammalian Target of Rapamycin), Mycophenolat-Mofetil oder Interleukin-2-Rezeptor-Antikörper. Zu den Mitteln der dritten Wahl gehören Alemtuzumab, Pentostatin, mesenchymale Stammzellen und Methotrexat.

In einigen Zentren werden auch Antithymozytenglobulin und regulatorische T-Zellen eingesetzt, und in den aktuellen BCSH-Leitlinien wird ihre Verwendung nach dem Ermessen des Facharztes anerkannt; es sind jedoch weitere Erkenntnisse erforderlich, bevor sie offiziell empfohlen werden können.¹

Chronische GvHD⁵⁶

• Unterstützende Therapie - kann in allen Phasen erforderlich sein, z. B. Antihistaminika und Analgetika.

• Leichte Erkrankung - eine alleinige topische Therapie kann geeignet sein.

• Mittelschwere bis schwere Erkrankung - systemische Therapie mit Kortikosteroiden ist die erste Wahl. Eine lange Therapiedauer ist erforderlich, und die Dosis muss möglicherweise über viele Monate hinweg reduziert werden.

• Prophylaxe - dies wird mit Calcineurin-Inhibitoren erreicht, von denen Ciclosporin die erste Wahl ist. Sie können frühzeitig eingesetzt werden und ermöglichen es, die Steroiddosis zu reduzieren.

• Mittel der zweiten Wahl - es wurden verschiedene Mittel verwendet, und die derzeitige Empfehlung lautet, die folgenden zu verwenden:
  

  • Extrakorporale Photopherese (ECP) - für refraktäre Haut-, Mund- und Lebererkrankungen.

  • Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren - z. B. Sirolimus.

  • Rituximab - für refraktäre Haut- und Muskel-Skelett-Erkrankungen.

  • Pentostatin - für refraktäre chronische GvHD.

  • Imantinib - bei refraktärer sklerodermischer Haut- oder Lungenerkrankung.

• Mehrere andere Therapien befinden sich derzeit in der Forschungsphase, darunter Antithymozytenglobulin, Alemtuzumab und mesenchymale Stammzellen.

• Wenn ein Mittel der zweiten Wahl versagt, sollte ein anderes ausprobiert werden, bevor auf Mittel der dritten Wahl zurückgegriffen wird.

• Mittel der dritten Wahl - Methotrexat, gepulste Kortikosteroide und Mycophenolatmofetil.

• Es kann auch eine organspezifische Pflege erforderlich sein, z. B. die folgenden:⁸

  • Hautkrankheiten - alle Patienten, die Immunsuppressiva einnehmen, haben ein Risiko für bösartige Hauterkrankungen und müssen daher jährlich dermatologisch untersucht werden; alle neuen Läsionen sollten innerhalb von zwei Wochen von einem Dermatologen begutachtet werden; bei sklerodermischer Erkrankung kann eine Physiotherapie erforderlich sein.

  • GIT-Erkrankung - Die GIT-Präsentation kann eine breite Differenzialdiagnose haben, so dass eine Endoskopie und/oder Koloskopie mit Biopsien erforderlich ist; die Einbeziehung eines Ernährungsberaters wird ebenfalls empfohlen.

  • Augenkrankheiten - eine längere Einnahme von systemischen Steroiden kann zu Katarakten führen, und die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Hilfe suchen sollten, wenn sich die Sehkraft verschlechtert; künstliche Tränen und topische Steroide können hilfreich sein.

  • Infektionen - bei allen Personen, die Immunsuppressiva einnehmen, sollte eine Prophylaxe erwogen werden, z. B. gegen Pneumocystis jirovecii, Pilze und Streptococcus pneumoniae.

  • Impfstoffe - alle Lebendimpfstoffe vermeiden; gegen Pneumokokken, Grippe und Haemophilus influenzae impfen.

  • Langfristige Steroidrisiken - regelmäßige Kontrolle von Blutdruck und Blutzucker und Gewährleistung eines angemessenen Magenschutzes.

Seien Sie auch im Hinblick auf Infektionen wachsam, da diese Patienten nicht in der Lage sind, eine vollständige Immunreaktion aufzubauen und daher möglicherweise nicht die typischen Anzeichen und Symptome einer Infektionskrankheit aufweisen. Ein hoher Verdachtsindex ist gerechtfertigt, und alle potenziellen Infektionsherde sollten regelmäßig kontrolliert werden, wobei die Schwelle zur Untersuchung und Behandlung niedrig angesetzt werden sollte.

Prognose⁹

Ein frühes Ansprechen auf die Erstlinientherapie ist entscheidend für ein gutes Ergebnis. Die angegebenen Zahlen für das Langzeitüberleben bei erfolgreicher Erstlinientherapie liegen in der Größenordnung von 60 %, die bei Zweitlinientherapien auf 20-35 % sinken. Dies kann sich durch den Einsatz von Mycophenolatmofetil, Etanercept und Alemtuzumab verbessern.

Transfusionsbedingte Graft-vs-Host-Krankheit

Dies ist eine der schwerwiegendsten Komplikationen im Zusammenhang mit Bluttransfusionen mit einer Sterblichkeitsrate von bis zu 90 %. Auch sie hängt mit dem Vorhandensein von T-Lymphozyten des Spenders im transfundierten Blut zusammen. Am anfälligsten sind folgende Patientengruppen: immungeschwächte Personen (z. B. solche, die eine Therapie für solide oder hämatologische Malignome erhalten) und Frühgeborene. Die Symptome können sich bis zu zwei Wochen nach der Transfusion verzögern und umfassen Fieber, Hautausschläge, Durchfall und Hepatitis. Die beste Vorbeugung ist die Bestrahlung von Blut, um die T-Zellen zu inaktivieren. Eine transfusionsassoziierte GvHD ist auch nach der Transfusion von Thrombozyten und Granulozyten beschrieben worden.