Strahlentherapie

Was ist Strahlentherapie?

Strahlentherapie ist ein wichtiger Bestandteil sowohl der radikalen (heilenden) als auch der palliativmedizinischen Behandlung von Krebs. Die Strahlentherapie ist Teil der Behandlung von 40 % der Patienten, die von ihrer Krankheit geheilt werden. Die meisten Patienten werden mit einem hochenergetischen Röntgenstrahl behandelt, der auf einen präzisen Bereich gerichtet ist, unter Verwendung eines Linearbeschleunigers. Die Strahlentherapie kann entweder als externe Strahlentherapie von außen oder als interne Strahlentherapie von innen verabreicht werden. Die externe Strahlentherapie (EBRT) ist die am häufigsten verwendete Form der Strahlentherapie.¹

Die Strahlendosis wird als die absorbierte Bestrahlung pro Kilogramm Gewebe definiert und in Gray (Gy) angegeben – 1 Gy = 1 J/kg Gewebe. Die Dosis wird in der Regel in mehreren täglichen Fraktionen verabreicht, wobei die Gesamtdosis von der Empfindlichkeit des Tumors und der Toleranz des normalen Gewebes abhängt.

Zellen beginnen sich innerhalb von sechs Stunden nach der Bestrahlung zu erholen. Daher würden bei zu kurzen Abständen zwischen den Fraktionen die normalen Gewebe übermäßige Toxizität erleiden; bei zu großen Abständen könnten jedoch subletale Schäden am Tumorgewebe repariert werden.

Die Behandlung wird von einem interdisziplinären Team auf Grundlage einer Kombination aus körperlichen Befunden, diagnostischen Bildgebungsinformationen, Anatomie, Pathologie und natürlicher Entwicklung des betroffenen Tumors geplant.

Die Wirksamkeit der Strahlentherapie bei der Behandlung bösartiger Zellen variiert stark zwischen verschiedenen Tumorarten. Eine Strahlentherapie sollte während keiner Schwangerschaftstrimester durchgeführt werden.²

Im kurativen Kontext kann die radikale Strahlentherapie als alleiniges Behandlungsverfahren angeboten werden. Sie kann auch in Kombination mit einer Operation eingesetzt werden, entweder vor (neoadjuvant) oder nach der Resektion (adjuvant).¹

• Bei alleiniger Anwendung in den frühen Stadien bestimmter Krebsarten kann die Strahlentherapie heilend sein – z.B. Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Karzinome des Kehlkopfs, der Prostata oder des Gebärmutterhalses sowie einige Tumoren des Zentralnervensystems – z.B. Medulloblastom.

• Im Vergleich zur Operation bietet die Strahlentherapie oft eine bessere oder gleichwertige Tumorkontrolle bei geringerer Morbidität. Sowohl Strahlentherapie als auch Operation erfordern eine individuelle Patientenbeurteilung und die Besprechung des Zustands und der Wünsche des Patienten.

• Patienten, die medizinisch nicht operabel sind – z. B. bei Herz-Kreislauf-, Atemwegserkrankungen oder anderen chronischen Krankheiten.

• Anatomisch nicht resektable Tumoren.

• In unmittelbarer Nähe zu kritischen Strukturen – z. B. Blutgefäßen, Zentralnervensystem, peripheren Nerven.

• Vorbereitend auf die Operation – z.B. zur Verkleinerung des Tumors, um eine anschließende chirurgische Entfernung zu erleichtern.

• Postoperativ – z.B., um das Risiko eines lokalen oder regionalen Tumorrezidivs zu verringern.

• Palliativbestrahlung kann häufig eingesetzt werden, um Schmerzen durch Knochenmetastasen zu lindern oder zu beseitigen, Hirnmetastasen zu lindern, Rückenmarkkompressionen, drückende Symptome durch viszerale Metastasen (z. B. Atemwegs- oder Magen-Darm-Blockaden) und unkontrollierbaren Blutungen zu behandeln – z. B. Hämoptyse oder Hämaturie.¹

• Röntgenstrahlen übertragen Energie durch Wellen, sogenannte Photonen, die durch das Beschleunigen eines Elektronenstrahls und das Zusammenstoßen mit einem Metallziel erzeugt werden. Hochenergetische Photonen erzeugen Sekundärelektronen im menschlichen Gewebe. Die Elektronen verursachen DNA-Schäden, die, wenn sie nicht repariert werden, bei der Zellteilung tödlich sind.

• EBRT wird mit einem Linearbeschleuniger durchgeführt. EBRT verwendet in der Regel hochenergetische Röntgenstrahlen, die tief in das Körpergewebe eindringen und die Haut dabei relativ verschonen. EBRT kann auch zur Behandlung von Hauttumoren eingesetzt werden.

• Protonenstrahlen können auch für EBRT verwendet werden; die Dosis baut sich bis zu einem Maximum auf und fällt dann steil ab, ohne Dosis jenseits ihrer spezifischen Reichweite.

• EBRT wird normalerweise in mehreren Sitzungen (sogenannten Fraktionen) verabreicht. Dies nutzt die Unterschiede bei Reparatur und Repopulation zwischen Tumorzellen und normalen Zellen aus.

• Einzelstrahlbehandlung wird häufig bei palliativmedizinischer Radiotherapie eingesetzt. Niedrige Dosen an Strahlentherapie können für kurze Zeit (Monate) die Tumorkontrolle gewährleisten, mit minimalen Nebenwirkungen.

Planung der Strahlentherapie

• Die meisten EBRT-Planungen erfolgen mit CT-Bildgebung, um den Tumor zu lokalisieren und Informationen über die Form des Patienten sowie die Gewebedichte bereitzustellen. Die Korrelation mit diagnostischer Bildgebung ist unerlässlich.

• Die beste diagnostische Bildgebung bei vielen Tumoren ist die MRT. Für einige Bereiche (z. B. das Gehirn) wird die computergestützte Bildfusion zusammen mit der Planungs-CT verwendet, um die Genauigkeit der Tumorlokalisierung zu verbessern.

• Positronen-Emissions-Tomographie-CT kann bei der Planung der Strahlentherapie für Lungenkrebs und Lymphome helfen.

• Moderne Techniken können die Behandlung näher an den Tumor anpassen (dreidimensionale konformale Strahlentherapie). Dadurch wird gesundes Gewebe geschont und die Toxizität reduziert.

Behandlungen und Überprüfungen

• Jede Behandlungssitzung, oder Fraktion, dauert etwa 10-20 Minuten, einschließlich der Zeit, die benötigt wird, um sicherzustellen, dass der Patient richtig auf der Behandlungsliege positioniert ist.

• Patienten, die mehrere Fraktionen erhalten, werden in der Regel mindestens wöchentlich von einem Arzt überprüft, um behandlungsbedingte Nebenwirkungen zu überwachen.

Externe Strahlentherapie

• Dreidimensionale konformale Strahlentherapie: CT oder MRT werden verwendet, um Tumore gezielt zu behandeln und gleichzeitig die Strahlenbelastung gesunder Gewebe zu minimieren.

• Vierdimensionale Strahlentherapie: Computerunterstützte Verfolgung oder Gating von CT-Bildern beweglicher Zielstrukturen, für Tumoren, die anfällig für Bewegungen sind – z.B. Lunge, Leber, Bauchspeicheldrüse oder Brust.

• Stereotaktische Radiochirurgie (z. B. Gamma Knife): Mehrere Strahlenbündel konvergieren auf den Tumor und liefern eine Hochdosisstrahlung an den Tumor, aber wenig an das umliegende Gewebe.

• Stereotaktische Körperbestrahlung (z. B. CyberKnife®): Hochdosis-Strahlung, die mit robotischer Führung verabreicht wird.

Interne Strahlentherapie

• Vorübergehende Brachytherapie-Implantation: Eine Strahlenquelle wird innerhalb oder in der Nähe des Tumorbereichs platziert und später entfernt.

• Permanentimplant für Brachytherapie: Eine Strahlenquelle mit niedriger Dosisrate (d.h. lange Halbwertszeit) wird innerhalb oder in der Nähe des Tumorbereichs platziert.

• Systemische Strahlentherapie: Systemisch verabreichte Radioisotope zielen auf Tumorzellen ab.

• Radioaktives I₁₃₁ can be taken orally to treat thyrotoxicosis and thyroid cancers.

Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT)¹

• IMRT kann steile Dosisgradienten erzeugen, was den Schutz des normalen Gewebes erhöht. IMRT verwendet mehrere Strahlen mit einer ungleichmäßigen Dosisverteilung im Feld.

• IMRT ist besonders nützlich bei Kopf- und Halskrebs, da sich viele wichtige normale Gewebestrukturen in unmittelbarer Nähe des Tumors befinden.

• Studien haben eine Verringerung der Nebenwirkungen festgestellt – z. B. eine Reduzierung des trockenen Mundes nach Behandlung von Tumoren im Oropharynx und eine geringere rektale Toxizität bei Patienten, die wegen Prostatakrebs behandelt wurden.

• Bei der Behandlung von Brustkrebs verringern verbesserte Dosisverteilungen bei Patientinnen mit größeren Brüsten das Risiko von Brustschmerzen und verbessern das langfristige kosmetische Ergebnis.

• Schonung des normalen Gewebes bedeutet, dass höhere und möglicherweise wirksamere Dosen verwendet werden können, ohne das Risiko erhöhter Toxizität.

• Trotz der Schonung des normalen Gewebes vor höheren Dosen erhält ein größeres Volumen des Gewebes eine niedrigere Dosis. Daher wurde vorgeschlagen, dass IMRT das Risiko für einen zweiten Krebs erhöhen könnte.

• Die Versorgung mit IMRT ist unterschiedlich, aber der Zugang dazu nimmt im Vereinigten Königreich rapide zu.

Bildgeführte Strahlentherapie (IGRT)¹

• IGRT verwendet Bildgebung direkt vor der Strahlentherapie. Dadurch können bei Bedarf Positionskorrekturen vorgenommen werden. IGRT nutzt CT-Bildgebung oder das Einsetzen radioopakenter Samen, um das Ziel mithilfe von Behandlung-X-Strahlen zu identifizieren.

• IGRT ermöglicht eine präzise Behandlung des Tumors und erlaubt möglicherweise die Verwendung kleinerer Sicherheitsabstände, um gesundes Gewebe zu schonen.

• Bildführung ist für die IMRT unerlässlich, da steile Dosisgradienten das Risiko bergen, dass das Ziel eine zu niedrige Dosis erhält und das normale Gewebe überdosiert wird. Die meisten Geräte, die IMRT durchführen, verfügen ebenfalls über IGRT-Fähigkeiten, um Bildgebung und Behandlung in einer Sitzung zu ermöglichen.

• Lungenkrebs bewegt sich mit der Atmung. Die vierdimensionale CT kann verwendet werden, um eine Serie von CT-Scans zu verschiedenen Phasen des Atemzyklus zu erhalten. Die Informationen können die gezielte Behandlung zu bestimmten Phasen des Atemzyklus ermöglichen.

• Die Bereitstellung von IGRT nimmt im Vereinigten Königreich zu.

Stereotaktische Radiotherapie (SRT)¹

• SRT umfasst eine äußerst präzise Behandlung und wird seit vielen Jahren zur Behandlung von Hirntumoren eingesetzt.

• In letzter Zeit wurde SRT zur Behandlung kleiner, diskreter Läsionen in einer begrenzten Anzahl von Hochdosisfraktionen eingesetzt.

• Stereotaktische Radiochirurgie bezieht sich auf SRT, die in nur einer Sitzung durchgeführt wird.

• Stereotaktische ablative Radiotherapie (SABR) ermöglicht eine präzise Bestrahlung von extracranialen Läsionen und wird zunehmend für Bereiche wie Lunge, Prostata, Leber und Bauchspeicheldrüse eingesetzt.³

• The CyberKnife®:
  

  • Ist ein rahmenloses Robotersystem, das aus einem Linearbeschleuniger besteht, der an einem Roboterarm montiert ist.

  • Es kann die Behandlung sehr präzise durchführen und verwendet Echtzeit-Bildführung, um den Tumor zu verfolgen.

  • Die meisten Tumoren erfordern daher die Implantation von Metallmarkern, was zu Komplikationen führen kann – z. B. Pneumothorax bei der Behandlung von Lungenkrebs.

  • .

• Die klinischen Ergebnisse für SABR sind vielversprechend, insbesondere bei inoperablen Lungenkrebsarten.

• Genaue Abgrenzung des Tumors ist unerlässlich. Läsionen mit unklaren Rändern sind nicht geeignet.

• SABR ist besonders geeignet für kleinere Läsionen. Kleine metastatische Läsionen können mit hohen Dosen von SABR behandelt werden, was einen langen krankheitsfreien Zeitraum ermöglichen kann.

• SRT und SABR sind derzeit hauptsächlich nur in spezialisierten Krebszentren im Vereinigten Königreich verfügbar.

Protonentherapie¹

• Protonentherapie verwendet Protonen anstelle von Photonen, um die Strahlendosis zu verabreichen. Der Einsatz von Protonen ermöglicht es, die Dosis bis zu einer bestimmten Tiefe im Gewebe abzugeben, aber nicht darüber hinaus.

• Im Vergleich zu Photonen ermöglicht diese begrenzte Reichweite eine bessere Zielabdeckung bei reduzierter Dosis im normalen Gewebe dahinter.

• Dies wird voraussichtlich die Risiken späte Wirkungen verringern, einschließlich zweiter Krebserkrankungen und kardiovaskulärer Risiken, die insbesondere bei der Behandlung von Kindern und jungen Erwachsenen relevant sind.

• Aktuelle Indikationen bei Erwachsenen umfassen Wirbelsäulentumore und Tumore am Schädelbasis. In den USA wird diese Behandlung häufig bei Prostatakrebs eingesetzt.

• Obwohl die Ergebnisse der Protonentherapie ausgezeichnet sein können, gibt es derzeit keine Beweise aus randomisierten Studien, dass Protonen die Ergebnisse im Vergleich zu Photonen bei gleicher Dosis verbessern.

• Im Vereinigten Königreich können Patienten, die für Protonenstrahlentherapie geeignet sind, jetzt im Rahmen des NHS Proton Overseas Programms ins Ausland überwiesen werden. Es wird jedoch gehofft, dass es bald zwei Protonentherapie-Einheiten im Vereinigten Königreich für Kinder und Erwachsene mit spezifischen Indikationen geben wird.

Das Risiko eines direkt durch Strahlentherapiefehler verursachten Todes wird im Vereinigten Königreich auf zwei pro Million Behandlungen geschätzt. Detaillierte Überprüfungen und Verfahren sind eingerichtet, um sicherzustellen, dass der richtige Patient die richtige Behandlung erhält.

Die Wahrscheinlichkeit bestimmter Nebenwirkungen wird weitgehend durch den Dosisfraktionierungsplan, den behandelten Bereich und bestehende Begleiterkrankungen bestimmt. Abgesehen von Müdigkeit hängt die Toxizität vom anatomischen Standort der Strahlentherapie-Felder ab. Toxizität kann in frühe und späte Phasen unterteilt werden:

• Frühzeitige Toxizität: in der Regel reversibel, muss jedoch angemessen behandelt werden, um unnötige Behandlungspausen zu vermeiden. Sie beginnt etwa zwei Wochen nach Behandlungsbeginn, erreicht jedoch typischerweise ihren Höhepunkt zwischen zwei und vier Wochen nach Abschluss der Behandlung.

• Späte Toxizität: tritt mindestens sechs Monate nach der Behandlung auf und kann sich nach vielen Jahren zeigen. Späte Wirkungen sind oft irreversibel.

Schnell teilende Gewebe – z. B. Haut, Schleimhäute und Knochenmark – sind am empfindlichsten gegenüber den toxischen Wirkungen der Strahlentherapie.

Die neuesten Fortschritte in der Strahlenonkologie bestehen darin, den Strahlenstrahl besser an die Form des Tumors anzupassen, um das Volumen des normalen Gewebes im Strahlenstrahl zu verringern und die Dosis an normales Gewebe zu reduzieren. Radioprotektoren sind Verbindungen, die vor einer Strahlenexposition vor Strahlenschäden schützen. Radioprotektoren können die Ergebnisse der Strahlentherapie bei der Krebsbehandlung potenziell verbessern, indem sie höhere Strahlendosen ermöglichen und/oder Schäden am normalen Gewebe verringern. Beispiele für Radioprotektoren sind Amifostin, Palifermin und Superoxid-Dismutase.⁵

Akute Komplikationen

• Akute Wirkungen werden definiert als solche, die während der Behandlung auftreten und innerhalb von 2-3 Wochen nach deren Abschluss.

• Akute Wirkungen können belastend sein, neigen jedoch dazu, sich aufzulösen.

• Allgemeine Müdigkeit ist die häufigste akute Nebenwirkung:¹
  

  • Müdigkeit tritt bei etwa 80 % der Patienten auf, die eine Strahlentherapie erhalten.

  • Es neigt dazu, in der zweiten Woche ihren Höhepunkt zu erreichen, und verbessert sich etwa vier Wochen nach Abschluss der Behandlung.

  • Die Müdigkeit besteht bei etwa 30 % der Patienten in chronischer Form fort.

  • Patienten sollten so aktiv wie möglich bleiben, und Trainingsprogramme können dabei helfen.

• Leiden, Angst und Depression

  • Studien haben einen Anstieg von Belastung, Angst und Depression bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, gezeigt.

  • Obwohl diese Probleme dazu neigen, nach Abschluss der Strahlentherapie abzunehmen, zeigen dennoch eine beträchtliche Anzahl von Patienten nach der Behandlung psychische Auswirkungen.

• Skin:
  

  • Erythem, trockene und feuchte Abschuppung, Hautbräunung (beginnt in den Haarfollikeln), Haarausfall und Funktionsstörungen der Schweiß- und Talgdrüsen.

  • Der Einsatz hochenergetischer Röntgenaufnahmen hat die Schwere der Hautreaktionen auf die Strahlentherapie erheblich verringert.

  • Wenn eine Hautbestrahlung erforderlich ist – z.B. bei Hautbeteiligung durch Tumoren oder bei Haut als Ziel bei Basalzellkarzinomen – wird die Technik angepasst, um eine ausgeprägte Hautreaktion hervorzurufen.

  • Wo die Haut freigelegt ist (feuchte Abschilferung), muss sie sorgfältig sauber gehalten werden, um eine Superinfektion zu vermeiden.

  • Die Haut heilt von den äußeren Rändern nach innen in etwa drei Wochen.

  • Haarausfall tritt im Behandlungsbereich auf, ist jedoch in der Regel vorübergehend und wächst innerhalb weniger Wochen nach Beendigung der Behandlung wieder nach.

  • Chemotherapeutische Mittel können die Hautempfindlichkeit erhöhen.

  • Topisches Aloe Vera Gel wird als nützliches prophylaktisches Mittel gegen Hautverbrennungen bei Strahlentherapie, insbesondere bei hohen Dosen, angesehen.^{6 7} However, some randomised trials have not demonstrated a significant effect.⁸

  • Wassercreme kann verwendet werden, um die Symptome der trockenen Desquamation zu lindern.⁸

• Gastrointestinal tract:
  

  • Geschmacksverlust, Speichelstörungen, orale Mukositis, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Nach einer Strahlentherapie können 50-80 % der Patienten Übelkeit und Erbrechen erleben.⁹

  • Schwere, schmerzhafte Mukositis kann durch Hefen oder bakterielle Superinfektionen kompliziert werden, und antimikrobielle Mittel sollten in Betracht gezogen werden.

• Bone marrow:
  

  • Patienten können Zytopenien entwickeln.

  • Bei Ganzkörperbestrahlung sinkt die Anzahl der weißen Blutkörperchen aufgrund der Immunsuppression.

  • Wenn die Knochenmarkreaktionen schwer genug sind, müssen Wiederholungsbehandlungen möglicherweise verschoben werden, um den normalen Geweben Zeit zur Heilung zu geben.

• Lungs:
  

  • Die Bestrahlung der Lunge kann eine Pneumonitis mit Fieber, Husten, Dyspnoe und pulmonalen Infiltraten verursachen, die möglicherweise eine Steroidbehandlung erfordern.¹⁰

Langzeitkomplikationen

Langzeitkomplikationen sind spezifisch für die beteiligten Gewebe und treten in der Regel auf, wenn die Toleranz des normalen Gewebes überschritten wird. Sorgfältige Dosimetrie und Planung sind erforderlich, um dies zu vermeiden – z.B. verursacht >45 Gy im Rückenmark Myelitis und >20 Gy in der Niere kann zu Nierenschäden führen.

• Hals: Hohe Dosen können zu Fibrose und eingeschränkter Beweglichkeit mit einer holzigen Textur führen, insbesondere nach einer Operation.

• Kau- und Gesichtsmuskeln: Fibrose, die das Kauen beeinträchtigt. Postoperative Kieferübungen können diese Komplikation verringern.

• Lymphatisches System: Lymphödem, intermittierendes Erysipel.

• Unfruchtbarkeit.

• Wunden: verzögerte Heilung.

• Skin:
  

  • Teleangiektasien können als späte Komplikation auftreten.

  • Ulzeration über Knochen mit Exposition und möglicher Osteoradionekrose ist glücklicherweise selten und erfordert einen langfristigen Ansatz, der Antibiotika, hyperbare Sauerstofftherapie und Chirurgie umfassen kann.

• Salivary function:
  

  • Der Verlust des Speichelflusses mit Xerostomie ist eine häufige Komplikation nach Kopf-Hals-Bestrahlung und tritt besonders wahrscheinlich auf, wenn die Parotis bestrahlt wurden.

  • Pilocarpin kann helfen, den Speichelfluss zu erhöhen. Künstlicher Speichel oder häufiges Wassertrinken kann hilfreich sein.

  • Intravenös verabreichtes Amifostin während der Behandlung hat sich als wirksam erwiesen, um die Schwere und Dauer der radiotherapiebedingten Xerostomie zu verringern, ohne Auswirkungen auf das Überleben.¹¹

  • Während der Kopf- und Halsbestrahlung sollte besonders auf die Mundhygiene geachtet werden, um das Risiko von Mundkrankheiten zu verringern.

  • Der Mund- und Zahnfleischgewebe kann im späteren Verlauf Atrophie und Teleangiektasien entwickeln.

• Central nervous system:
  

  • Die Bestrahlung des Rückenmarks kann eine transversale Myelitis und das Lhermitte-Syndrom (elektrischer Schock-ähnliches Gefühl in den oberen Gliedmaßen bei Nackenbeugung) verursachen.

  • Vollständige transversale Myelitis mit Brown-Séquard-Syndrom ist glücklicherweise selten und eine Komplikation, die unbedingt vermieden werden sollte.

• Erhöhte Risiken für Herz-Kreislauf-Ereignisse und Schlaganfälle. Das Risiko variiert stark in Abhängigkeit von der Dosis und dem Tumorort.¹

• Endokrin: Bei fast 50 % der Patienten tritt nach einer Strahlentherapie bei Kopf- und Halskrebs eine Hypothyreose auf.¹

• Auge: Katarakte, Trockene-Auge-Syndrom, Retinitis.

• Ohren: Otitis oder sensorineurale Schwerhörigkeit.

Zweitkrebsarten¹

• Das Risiko für Zweitkrebsarten nach Strahlentherapie steigt im Laufe der Jahrzehnte nach der Behandlung und hängt vom behandelten Volumen und der Dosis ab.

• Das Risiko ist insbesondere für jüngere Patienten mit guter Prognose relevant. Patienten mit Stadium I Seminom haben eine Rückfallrate von 4 %, aber ein zusätzliches Risiko für einen Zweitkrebs von 6 % nach 25 Jahren nach Strahlentherapie. Daher wird die Strahlentherapie für diese Patienten heute nur noch selten angewendet.

• Bei einer frühen Behandlung von Brustkrebs sind die Risiken geringer. Dieser leichte Anstieg zweiter Krebserkrankungen ist in den meisten Fällen im Vergleich zum Risiko eines Rückfalls und des Todes durch die Primärläsion unbedeutend.

• Eine in Großbritannien durchgeführte Kohortenstudie an jungen Patienten, die eine supradiaphragmatische Strahlentherapie bei Hodgkin'scher Krankheit erhielten, ergab, dass das Risiko für Brustkrebs dem von Frauen mit BRCA-Mutationen ähnlich ist, insbesondere bei Frauen, die vor dem 20. Lebensjahr behandelt wurden.

• Eine Nachfolgestudie in den USA mit 650.000 Krebspatienten ergab, dass insgesamt ein relativ kleiner Anteil der Zweitkrebserkrankungen mit der Strahlentherapie bei Erwachsenen in Zusammenhang steht, was darauf hindeutet, dass die meisten Zweitkrebserkrankungen auf andere Faktoren zurückzuführen sind.¹²