Phenylketonurie

Synonyme: Phenylalanin-Hydroxylase-Mangel, Oligophrenie/Idiotica/Imbecilitas phenylpyruvica, Følling-Krankheit, Hyperphenylalaninämie Typ I

Phenylketonurie (PKU) ist eine angeborene Störung des Aminosäurestoffwechsels (die häufigste im Vereinigten Königreich), die durch fehlende oder praktisch fehlende Aktivität des Enzyms Phenylalaninhydroxylase (PAH) verursacht wird. Dieses Enzym wandelt mit der Nahrung aufgenommenes Phenylalanin in Tyrosin um. Die Produkte dieses Stoffwechselweges sind wichtig für die Bildung von Katecholaminen, Neurotransmittern und Melanin.

Hohe Plasmakonzentrationen von Phenylalanin führen zur Bildung der Nebenprodukte Phenylbrenztraubensäure und Phenylethylamin, die ab einer bestimmten Konzentration als neurotoxisch gelten. Unbehandelt führt die Erkrankung zu einer allgemeinen Lernbehinderung, die sich meist im ersten Lebensjahr entwickelt. Die Erkrankung lässt sich durch Ernährungsumstellung gut behandeln und wird bei allen im Vereinigten Königreich geborenen Babys durch eine Blutentnahme an der Ferse festgestellt. Die Erkrankung kann das ungeborene Kind der betroffenen Mutter schädigen, und um diese Komplikation zu vermeiden, muss sie während der Schwangerschaft sorgfältig behandelt werden.

Klassifizierung der Phenylketonurie

Typ I, oder klassische PKU

• Die Vererbung ist autosomal rezessiv. Der Genort befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 12¹ .

• Es gibt mehrere allelische Formen des dysfunktionalen Gens, und viele Patienten sind compound heterozygot für zwei dieser Formen.

Typ II

• Es gibt Fälle von Hyperphenylalaninämie (HPA), bei denen bis zu 5 % der Enzymaktivität erhalten bleiben, was auf weniger kritische Mutationen in der Enzymsequenz oder eine abweichende phänotypische Ausprägung zurückzuführen ist.

• Diese Patienten haben in der Regel eine weniger schwerwiegende Erkrankung, die erst später im Leben auftritt, und ihre optimale Behandlung ist weniger eindeutig.

Bösartige PKU

• Es gibt eine Reihe von PKU-Varianten, die auf einen Mangel an der Synthese oder dem Stoffwechsel des Enzym-Cofaktors Tetrahydrobiopterin (THB) zurückzuführen sind, der für die Hydroxylierung von Tyrosin und Tryptophan wichtig ist.

• Solche Patienten neigen zu schwereren neurologischen Erkrankungen, die nicht vollständig auf eine Ernährungsumstellung ansprechen.

Epidemiologie

• One study estimated the prevalence per 10,000 live births in South East England was 1.14 among white, 0.11 among black and 0.29 among Asian ethnic groups⁴ .

• There is marked variation between different ethnic groups. Turkey is the country with the highest incidence at around 1 in 2,600 live births. High incidence of the disease is also found in the Yemenite Jewish population⁵ as well as in parts of Northern and Eastern Europe, Italy and China⁶ .

• Although screening programmes have largely eliminated the burden of neurological dysfunction caused by the disease,a study in 2008 suggested that there were likely to be a large number of people with PUK living in the UK who were born before the national screening scheme was instituted⁷ .

• Die Krankheit sollte daher weiterhin Teil der Differentialdiagnose einer Entwicklungsverzögerung oder allgemeinen Lernbehinderung bei Kindern jeden Alters sein.

Präsentation

• Die meisten Kinder erscheinen bei der Geburt normal, und die Diagnose erfolgt in der Regel durch ein abnormales Ergebnis in der Fersenblutuntersuchung.

• Kinder neigen dazu, sehr hell zu sein und blassblaue Augen zu haben, wenn man sie mit ihren Geschwistern oder der allgemeinen Farbgebung der Familie vergleicht.

• In unentdeckten Fällen verströmen Kinder oft einen muffigen oder "mausigen" Geruch.

• Fortschreitende Entwicklungsverzögerung und allgemeine Lernbehinderung sind die üblichen Erscheinungsformen bei denjenigen, die nicht durch das Screening entdeckt werden.

• Bei Kindern, bei denen die Diagnose gestellt wurde und die keine diätetische Behandlung mehr erhalten, kann es zu einer Verschlechterung der motorischen und kognitiven Fähigkeiten kommen (der IQ sinkt um etwa 10 Punkte); im MRT kann eine Demyelinisierung nachgewiesen werden.

• Zu den weiteren Erscheinungsformen im Säuglingsalter oder in der späteren Kindheit gehören:
  

  • Wiederkehrendes Erbrechen.

  • Ungewöhnlicher muffiger/"mausiger" Geruch.

  • Ekzematöse Hautausschläge, sklerodermieähnliche Hautläsionen und andere dermatologische Anomalien.

  • Krampfanfälle.

  • Selbstverstümmelung.

  • Schwere Verhaltensstörung.

  • Unbehandelte ältere Kinder können hyperaktiv sein, mit rhythmischen Schaukel- und Zuckungsbewegungen, die klassischerweise die Hände, das Gesicht und die Zunge betreffen.

Differentialdiagnose

• PKU Typ II oder HPA.

• Bösartige PKU oder THB-Mangel.

• Tyrosinämie Typ I und II.

• Jede Ursache einer Lebererkrankung bei Säuglingen/Kindern.

• Andere Ursachen für eine allgemeine Lernbehinderung.

Nachforschungen

• Bei allen im Vereinigten Königreich geborenen Neugeborenen sollte Blut aus der Fersenstichprobe auf Phenylalanin untersucht werden (oder ein indirekter Guthrie-Test durchgeführt werden).

• Dieser Test sollte >12 Stunden nach der Geburt durchgeführt werden.

• Phenylalaninwerte im Blut, die über einem Schwellenwert (in der Regel etwa 120 μmol/L) liegen, deuten auf die Diagnose hin und erfordern eine erneute Untersuchung und/oder einen formellen Test durch ein Speziallabor sowie eine Beurteilung durch einen Dienst für Stoffwechselkrankheiten.

• Die Tyrosin- und THB-Bestimmung kann Teil von Spezialuntersuchungen sein.

• Die Krankheit kann bei älteren Kindern mit Entwicklungsverzögerung oder allgemeiner Lernbehinderung im Rahmen eines Aminosäure-Screenings festgestellt werden.

• Bei Kindern, die wegen der Erkrankung behandelt werden, kann es aufgrund der speziellen Diät zu Nährstoffmängeln kommen. Bei kranken Kindern oder Kindern mit anderen Blutuntersuchungen kann eine Untersuchung/Bewertung von Eisen, Vitaminen, Selen, Eiweiß, essenziellen Fettsäuren und anderen Nährstoffen erforderlich sein.

• MRI-Scans können eingesetzt werden, um Demyelinisierung und andere Anomalien bei älteren, behandelten Kindern zu erkennen, die sich nach dem Absetzen der Diät oder bei schlechter Einhaltung der Diät nicht mehr wohl fühlen.

• Genetic testing may be appropriate where genetic counselling is required, to determine the status of at-risk relatives and for prenatal testing⁸ .

Verwaltung

Kinder mit PKU sollten in einer spezialisierten Stoffwechsel-/Pädiatrieklinik behandelt werden. Die Eckpfeiler der Therapie sind diätetische Proteinrestriktion in Kombination mit der Substitution durch Proteine, die eine ausgewogene Mischung von Aminosäuren enthalten, einschließlich einer großzügigen Versorgung mit Tyrosin. Regelmäßige Untersuchungen des Phenylalanin-Plasmaspiegels und seiner Metaboliten dienen der Beurteilung und Überwachung des Ansprechens auf die Therapie.

• Careful weaning is very important in PKU. Dietary phenylalanine intake is severely restricted and the diet is supplemented with phenylalanine-free amino acids and special low-protein foods⁹ .

• The degree to which dietary phenylalanine must be restricted remains controversial. The diet should be monitored to ensure that growth and nutritional status are not affected and deficiency of phenylalanine or tyrosine does not develop. The diet should also be adjusted to allow for illness and activity⁸ . The optimal duration of dietary restriction necessary to avoid the adverse effects of HPA is unclear¹⁰ .

• Einige Behörden sind der Ansicht, dass die Diät (die schwer einzuhalten und bei älteren Kindern oft unbeliebt ist) im späteren Kindesalter abgesetzt werden kann, andere plädieren für eine lebenslange Anpassung der Ernährung.

• There is some limited evidence that there are subtle differences in IQ between those who stop the diet after childhood and those who maintain it¹⁰ .

• There are currently insufficient data to draw conclusions regarding the short-term or long-term use of protein substitutes in PKU¹¹ .

• There is evidence of short-term benefit from using sapropterin in some patients with sapropterin-responsive forms of PKU; blood phenylalanine concentration is lowered and protein tolerance increased¹² . See further details in the editor's note below.

• Definitive evidence of benefit for tyrosine supplementation is lacking but it is widely used and biochemically plausible as a potentially beneficial intervention¹³ .

• Aspartam, ein gängiges Süßungsmittel, sollte vermieden werden, da es eine reichhaltige Quelle für Phenylalanin ist.

• Die Einnahme von Eisen, Vitaminen und Mineralien kann für diejenigen, die die Diät einhalten, notwendig sein.

• There is some evidence that the diet causes deficiency of essential fatty acids, which can have an adverse effect on bone mineral density¹⁴ .

• Es wird immer noch angenommen, dass die Behandlung bei Kindern oder Erwachsenen mit geistiger Behinderung, bei denen die Diagnose nicht im Kindesalter gestellt wurde, Vorteile bringt.

• It is very important that pregnant PKU patients who are not strictly adherent to their diet should resume it. Studies suggest that untreated PKU in pregnancy is associated with microcephaly, intellectual disability and attention deficit hyperactivity disorder¹⁵ .

Komplikationen

• Entwicklungsverzögerungen oder geistige Behinderungen, die sich im späteren Leben entwickeln, weil die Ernährung nicht eingehalten wird.

• Epilepsie.

• Schwere Verhaltensstörung.

• Angeborene Anomalien und geistige Behinderung bei Nachkommen von unbehandelten PKU-Müttern.

• Hautveränderungen (ekzematös oder sklerodermieähnlich).

• Bei einigen behandelten Patienten kann es zu subtilen Beeinträchtigungen der Aufmerksamkeit und der organisatorischen Planungsfähigkeiten kommen. Man nimmt an, dass dies auf einen schlecht kontrollierten Phenylalaninspiegel zurückzuführen ist.

• Agoraphobie, geringes Selbstwertgefühl und andere psychische Störungen können bei einigen Patienten auftreten, vor allem wenn sie keine spezielle Diät einhalten.

Prognose

• Verschlimmerung der geistigen Behinderung und Entwicklungsverzögerung im Säuglings- und Kindesalter, wenn sie nicht behandelt werden.

• Langfristig sind die Aussichten für diejenigen, die sich an die Diät und andere Therapien halten, ausgezeichnet.

• Die Gesamtintelligenz ist normal oder nahezu normal, obwohl einige der Betroffenen erhebliche Bildungsprobleme haben können.

Prävention

• Wachsamkeit bei der Blutuntersuchung von Neugeborenen durch Fersenstich.

• Die Einhaltung von Diät- und anderen Maßnahmen beugt schwerwiegenden Komplikationen der Krankheit vor; sie sollte bereits in jungen Jahren vom Gesundheitspersonal und der Familie eingeleitet und unterstützt werden.

• Ein sorgfältiger Umgang mit schwangeren Frauen mit PKU schützt vor einer Erkrankung des Neugeborenen.