22q11.2-Deletionssyndrom

Synonyme: DiGeorge-Syndrom, Hypoplasie des Thymus und der Nebenschilddrüsen, drittes und viertes Rachentaschensyndrom, velo-cardio-faziales Syndrom, Shprintzen-Syndrom

Einführung

1965 beschrieb DiGeorge einen Patienten mit Hypoparathyreoidismus und zellulärem Immundefekt als Folge einer Thymushypoplasie. Schon bald erweiterte sich das Muster der in diesem Syndrom enthaltenen Fehlbildungen auf andere Defekte der dritten und vierten Astialbögen sowie auf dysmorphe Gesichtszüge. Im Jahr 1978 berichtete Shprintzen über eine Gruppe von Kindern mit Gaumenspalten oder velopharyngealer Inkompetenz, Herzfehlern und einer vorstehenden Nase (velo-cardio-faciales Syndrom). In der Folge wurde festgestellt, dass Personen mit velo-cardio-facialem Syndrom und die Mehrzahl derjenigen mit der von DiGeorge beschriebenen Erkrankung eine Deletion des Chromosoms 22q11.2 aufweisen. Heute weiß man, dass es sich bei diesen beiden Erkrankungen um unterschiedliche Ausprägungen desselben Gendefekts handelt.¹

Genetik und genetische Beratung

Die 22q11.2-Deletion ist eine 1,5 bis 3 Megabasen große Deletion auf dem langen (q) Arm von Chromosom 22. Die Deletion enthält TBX1, das wichtigste Kandidatengen, und andere Gene, die die Entwicklung des dritten und vierten Rachenbogens, des Gehirns und des Skeletts steuern. Haploinsuffizienz führt zur Entwicklung des Syndromphänotyps.

Der Erbgang ist autosomal dominant, aber die meisten Fälle haben eine de novo 22q-Deletion.² Weniger als 10 % der Patienten weisen eine familiäre Übertragung der 22q11.2-Deletion auf. Die Penetranz liegt bei 100 %, die Ausprägung ist sehr variabel.³ Die variable Ausprägung ist selbst bei Fällen mit der gleichen Deletion offensichtlich. Ein nicht betroffener Elternteil kann die Deletion in seinen Eizellen oder Spermien tragen (Keimbahnmosaizismus) mit einem Wiederholungsrisiko von 1 % bei nachfolgenden Schwangerschaften.

Angesichts der raschen Fortschritte in der Molekularzytogenetik ist die Untersuchung der Wahl ein Standardkaryotyp zum Ausschluss größerer Rearrangements und eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) mit Sonden aus dem Deletionssegment. Die Eltern sollten auf ihren Karrierestatus hin untersucht werden.⁴ Während die genetische Diagnose mittels FISH in 95 % der Fälle bestätigt werden kann, erfordern die verbleibenden 5 % mit atypischen Deletionen fortschrittlichere Techniken, einschließlich der Chromosomen-Mikro-Array-Analyse.⁵

Da bei Personen mit einer 22q11.2-Deletion ein 50-prozentiges Risiko besteht, die Deletion zu übertragen, sollte ihnen eine genetische Beratung und FISH zur pränatalen Erkennung (in der 10. bis 12. Schwangerschaftswoche) durch Chorionzottenbiopsie angeboten werden.

Epidemiologie

Sie tritt bei etwa 1 von 4.000 Geburten auf, und die Häufigkeit nimmt zu, weil betroffene Eltern ihre eigenen betroffenen Kinder zur Welt bringen.⁶

Die genaue Prävalenz ist schwer abzuschätzen, da die Zahl der diagnostizierten Personen von der Erfahrung und dem Bewusstsein der Fachleute, die mit diesen Kindern zu tun haben, sowie von der Schwere des Phänotyps abhängt, wie eine schwedische demografische Studie gezeigt hat.⁷ In Westschweden wurde die Prävalenz auf 13,2 pro 100 000 geschätzt, in Göteborg, wo ein spezialisiertes multidisziplinäres Team ansässig war, lag sie mit 23,3 pro 100 000 deutlich höher.

Präsentation

Das phänotypische Spektrum ist sehr variabel, und es werden mehr als 190 Merkmale berichtet, darunter angeborene Herzfehler, velopharyngeale Insuffizienz und Gaumenspalten, Immunstörungen, Ernährungsschwierigkeiten und Hypokalzämie infolge von Hypoparathyreoidismus.³ In der Regel werden die Babys mit einer konotrunkalen Herzanomalie und einer leichten bis mittelschweren Immunschwäche geboren. Entwicklungsverzögerungen, Gesichtsdysmorphismus, Gaumenfehlfunktionen und Fütterungsschwierigkeiten sind bei den meisten Säuglingen mit diesem Syndrom zu beobachten.

Mögliche klinische Befunde und ihre Häufigkeit sind am besten in der Tabelle zusammengefasst, die auf Daten aus der im Lancet veröffentlichten Übersichtsarbeit von Kobrynski et al. beruht.² Auf einige der Befunde wird dann näher eingegangen.

Herz

Bei etwa 75 % der Patienten mit 22q11.2-Deletionssyndrom treten kardiale Fehlbildungen auf.² Sie betreffen insbesondere den Ausflusstrakt. Dazu gehören die Fallot-Tetralogie, der unterbrochene Aortenbogen Typ B, der Truncus arteriosus, der rechte Aortenbogen und die abweichende rechte Arteria subclavia. Später auftretende Fälle weisen meist ein milderes Spektrum von Herzfehlern auf, wobei ein Ventrikelseptumdefekt häufig ist.

Hypokalzämie

Eine Hypokalzämie ist in der Regel auf einen Hypoparathyreoidismus zurückzuführen und kann von der Neugeborenenperiode bis zu Monaten oder Jahren andauern. In der Regel ist sie jedoch nicht lebenslang. Sie kann asymptomatisch sein (biochemisch) oder sich als Tetanie, Krampfanfälle oder Stridor äußern. Sie kann auch durch den Stress eines chirurgischen Eingriffs oder durch erhöhte Anforderungen in der Pubertät oder Schwangerschaft ausgelöst werden.

Immunschwäche

Immundefekte sind häufig und in der Regel leicht ausgeprägt. Eine geringe Anzahl von T-Zellen wird bei 75-80 % der Kinder mit 22q11.2-Deletionssyndrom beobachtet und stellt kein zusätzliches Risiko bei der Operation dar. Die Thymusdrüse kann abwesend sein. Weniger als 1 % der Patienten haben keine T-Zellen und müssen vor Infektionen und Blutprodukten geschützt werden. Der T-Zell-Mangel bessert sich spontan und verschwindet bei den meisten Kindern bis zum Alter von 2 Jahren. Erniedrigte IgA- und IgM-Werte treten bei älteren Kindern häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Es besteht eine erhöhte Neigung zu Infektionen, insbesondere der Atemwege.

Fütterung und Wachstum

Fütter- und Schluckstörungen sind im Säuglingsalter häufig, da die Koordination der Rachenmuskeln, der Zunge und der Speiseröhrenmuskulatur schlecht ist. Auch gastroösophagealer Reflux ist häufig, und die Schluckstörung kann eine stille Aspiration und Lungenentzündung verursachen. Bei Patienten mit Herzfehlern kann es zu Kurzatmigkeit kommen, die Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme und Wachstumsverzögerungen verursacht.²

Website

Der Gesichtsdysmorphismus ist in der Regel leicht, aber ziemlich typisch. Dazu gehören Hypertelorismus, Kapuzenaugenlider, Röhrennase, breite Nasenspitze, kleiner Mund und leichte Ohranomalien.⁸

Gehör und Sprache

Das Gehör ist wichtig für die Sprachentwicklung. Etwa 10 % der Patienten mit 22q11.2-Deletionssyndrom haben eine Schallempfindungsschwerhörigkeit und etwa 45 % eine Schallleitungsschwerhörigkeit.

75 % der betroffenen Personen sprechen hypernasal und ein hoher Prozentsatz hat schwere Artikulationsstörungen. Das DiGeorge-Syndrom ist das häufigste Clefting-Syndrom und kann für bis zu 8 % der Kinder mit Gaumenspalten verantwortlich sein, die in einigen Krankenhäusern behandelt werden.⁹

Zu den Sprachschwierigkeiten gehören Mängel bei der Phonation, beim Spracherwerb und beim Sprachverständnis. Die expressiven Sprach- und Sprechfähigkeiten sind in der Regel stärker verzögert als die rezeptiven Fähigkeiten und schlechter, als es aufgrund der kognitiven Entwicklung zu erwarten wäre. Die sozialen Sprachfähigkeiten sind sogar noch stärker verzögert, und dieses Muster der Fähigkeitsschwäche gilt als typisch für das 22q11.2-Deletionssyndrom. Letztendlich lernen die meisten Patienten, effektiv zu sprechen und zu kommunizieren.

Nierenprobleme

Nierenagenesie, doppelte Nieren, dysplastische Nieren, doppelte Harnleiter und andere kleinere Fehlbildungen treten bei etwa einem Drittel der Patienten auf. Eine Nephrokalzinose kann sich auch aufgrund eines übermäßigen Kalziumersatzes bei Hypokalzämie entwickeln.

Verhaltensweisen und psychiatrische Probleme

Zu den Verhaltensproblemen im Zusammenhang mit dem 22q11.2-Deletionssyndrom gehören Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, mangelnde soziale Interaktionsfähigkeit und Impulsivität. Mehr als 40 % der Patienten erfüllen die Kriterien entweder für eine Autismus-Spektrum-Störung, eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung oder beides.⁹

Bipolare Störungen, Störungen des autistischen Spektrums und Schizophrenie oder schizoaffektive Störungen werden bei 10-30 % der Jugendlichen und Erwachsenen berichtet. Bei einem kleinen Teil der Erwachsenen wurde eine Vielzahl psychiatrischer Störungen beschrieben, darunter paranoide Schizophrenie und schwere depressive Erkrankungen. Das Risiko einer schweren psychiatrischen Erkrankung ist 25-mal höher als in der Allgemeinbevölkerung.³

Entwicklungsverzögerungen und Lernschwierigkeiten^{2 10}

Der durchschnittliche IQ von Kindern mit 22q11.2-Deletionssyndrom liegt bei etwa 70, was auf eine Bandbreite von normal bis mäßig behindert hinweist. Etwa 30 % liegen im normalen Bereich des IQ zwischen 80 und 100, und weniger als 20 % haben mäßige bis schwere Lernschwierigkeiten. Nicht alle kognitiven Fähigkeiten sind betroffen, und die meisten Patienten verfügen über angemessene Fähigkeiten in den Bereichen des Verständnisses und der sozialen Regeln. Die schwächsten kognitiven Fähigkeiten sind in der Regel die visuelle Wahrnehmungsfähigkeit und die Planungsfähigkeit. Die Fähigkeit, abstrakte Konzepte, insbesondere in der Mathematik, zu erfassen, ist schwach; das Gedächtnis (und damit das Auswendiglernen) ist jedoch in Ordnung.

Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems^{8 10}

Hypotonie und laxe Bänder sind häufig, ebenso wie häufige symmetrische Beinschmerzen. Inkoordination, ungeschickter Gang und ungeschickte Handfertigkeiten sind häufig, und die Inzidenz von rheumatoider Arthritis und Patellaluxation ist höher als in der Allgemeinbevölkerung. Ein angeborener Klumpfuß ist ebenfalls häufig.

Die Prävalenz der Skoliose ist 3-8 mal höher als in der Allgemeinbevölkerung. Hemivertebrae und andere Skelettanomalien können ebenfalls auftreten. Radiologische Anomalien der Halswirbelsäule sind häufig, obwohl Anzeichen für eine Kompression des Rückenmarks selten sind und Röntgenbefunde der Halswirbelsäule keine Vorhersagekraft für eine spätere Luxation oder Subluxation des Atlanto-Axial-Gelenks zu haben scheinen.

Differentialdiagnose

• CHARGE-Syndrom(Kolobom(Auge), Herzanomalie, Atresie(Choanal), Retardierung(Entwicklung und Wachstum), Genitalanomalie, Ohranomalie).¹¹

Untersuchung und Verwaltung

Leitlinien für die optimale Behandlung des 22q11.2-Deletionssyndroms im Vereinigten Königreich wurden von einer nationalen Gruppe von Fachleuten auf der Grundlage einer Literaturübersicht und eines Konsenses entwickelt.¹⁰ Diese Empfehlungen, die sich auf verschiedene Evidenzstufen stützen und einige auf Expertenmeinungen basierende bewährte Praktiken beinhalten, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst, gefolgt von einer ausführlicheren Diskussion einiger Aspekte der Behandlung.

Da es ein breites Spektrum von Phänotypen gibt, muss die Behandlung auf die jeweilige Person zugeschnitten werden.

• Herzfehler stehen in der Regel im Mittelpunkt der klinischen Behandlung, es sei denn, sie sind sehr leicht. Die Behandlung wird je nach Herzfehler individuell angepasst. Zum Zeitpunkt der genetischen Diagnose sind ein kardiologisches Gutachten, ein EKG und ein Echokardiogramm angezeigt, sofern dies noch nicht geschehen ist. Wenn die erste Untersuchung normal ausfällt, sind keine weiteren Routineuntersuchungen erforderlich. Eine Operation ist nicht mit einer schlechteren Prognose verbunden.¹² Die Behandlung richtet sich nach der individuellen kardialen Läsion.

• Auf eine Hypokalzämie sollte durch eine dreimonatige Kontrolle des Kalziumspiegels im Säuglingsalter und dann jährlich untersucht werden. Niedrige Kalzium- und hohe Phosphatwerte sollten Anlass für weitere Untersuchungen des Parathormon- und Vitamin-D-Spiegels sein. Kalziumpräparate und 1,25-Colecalciferol sind wirksame Mittel zur Behandlung von Hypokalzämie, sollten aber bei Personen mit entsprechenden Nierenanomalien nur unter sorgfältiger Überwachung eingesetzt werden.

• Bei allen Patienten sollten immunologische Grunduntersuchungen und ein jährliches Blutbild durchgeführt werden. Etwa 1 % der Patienten hat eine schwere Immunschwäche mit Thymusaplasie und fehlenden T-Zellen. Diese Patienten sollten dringend an ein überregionales Zentrum überwiesen werden, damit eine Beurteilung und möglicherweise eine Thymustransplantation erfolgen kann. Es muss eine Immunglobulinsubstitution zusammen mit prophylaktischen antiviralen, antimykotischen und Anti-Pneumocystis-Medikamenten eingeleitet werden. Bei Patienten mit Athymie, die sich einer Thymustransplantation unterziehen, wurde eine Überlebensrate des Empfängers von 70 % festgestellt.¹³

• Jedes betroffene Kind, das sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterzieht, sollte mit bestrahltem Blut versorgt werden, um eine Graft-versus-Host-Krankheit zu vermeiden (bis die Immunkompetenz nachgewiesen ist).

• Gaumenspalten können submukös sein. Sie sollten vor allem dann aufgesucht werden, wenn in der Neugeborenenperiode Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme auftreten. Das Kind sollte an das lokale Lippen-Kiefer-Gaumenspalten-Team überwiesen werden.

• Der gastroösophageale Reflux muss mit Futtermittelverdickern und Medikamenten gegen Reflux angemessen behandelt werden.

• Eine nasogastrale Sondenernährung und gelegentlich eine Gastrostomie können erforderlich sein, um Ernährungsprobleme zu lösen.

• Während der Schulzeit verlagert sich die Behandlung auf kognitive, verhaltensbezogene und Lernstörungen. Sprachtherapie und zusätzliche pädagogische Unterstützung können erforderlich sein.

• In der späten Adoleszenz und im Erwachsenenalter ist das Potenzial für psychiatrische Störungen (einschließlich Psychosen) besonders wachsam.

Prognose⁸

Obwohl sich die Herzprobleme bei der Mehrzahl der Patienten nach der Operation bessern, sind Herzfehlbildungen nach wie vor die Haupttodesursache im ersten Lebensjahr. Die Prognose für die Behebung von Sprachproblemen ist bei geeigneten Eingriffen gut, und die Häufigkeit von Infektionen nimmt mit der Zeit ab. Die große Mehrheit der Säuglinge kann ihre Herzerkrankung erfolgreich korrigieren und hat eine normale Lebenserwartung.