Pemphigus

Was ist Pemphigus?

Pemphigus bezeichnet eine Gruppe von Autoimmunerkrankungen, bei denen es zu Blasenbildung auf der Haut und/oder den Schleimhäuten kommt. Der Begriff umfasste früher die meisten bullösen Eruptionen, aber verbesserte diagnostische Tests haben eine Neuklassifizierung der bullösen Erkrankungen ermöglicht. Die Bullae sind oberflächlich und auf die Epidermis beschränkt. Dies steht im Gegensatz zum bullösen Pemphigoid, bei dem die Bullae subepidermal liegen.

Aufgrund ihrer unterschiedlichen klinischen Merkmale und Pathophysiologie wurden mehrere Subtypen der Pemphiguserkrankung identifiziert, darunter Pemphigus vulgaris, Pemphigus foliaceus, IgA-Pemphigus und paraneoplastischer Pemphigus:¹

• Pemphigus vulgaris (PV) ist die häufigste Untergruppe oder Variante und macht 70 % der Pemphigusfälle aus.

• Pemphigus foliaceus (PF) ist durch Läsionen gekennzeichnet, die nur in der Haut auftreten und mit Antikörpern gegen Desmoglein 1 (DSG1) einhergehen.

• Pemphigus herpetiformis, IgA-Pemphigus, paraneoplastischer Pemphigus und IgG/IgA-Pemphigus sind seltenere Formen.²

Pathophysiologie¹

• Das besondere Autoimmunmerkmal, das mit Pemphigus assoziiert ist, wurde erstmals in den 1960er Jahren beschrieben. Im Wesentlichen handelt es sich dabei um die Identifizierung von zirkulierenden IgG-Autoantikörpern gegen Antigene auf der Oberfläche von Keratinozyten.³

• Diese pathogenen IgG-Autoantikörper binden an transmembrane desmosomale Proteine der Keratinozyten, die sogenannten Desmogleine. Der Bindungsprozess führt zum Verlust der Zell-Zell-Adhäsion, was Akantholyse und die Bildung von oberflächlichen Bullae in der Epidermisschicht verursacht. Diese oberflächlichen Bullae reißen leicht auf.⁴

• Eine immunogenetische Veranlagung ist inzwischen gut belegt.⁵

• Die Akantholyse erfolgt mit oder ohne Komplementaktivierung. Wenn das Komplement aktiviert ist, kann dieser Prozess die Freisetzung von Entzündungsmediatoren und die Aktivierung von T-Zellen auslösen.

• Bei den Zelloberflächen-Desmogleinen handelt es sich vor allem um DSG3, aber 50-60 % haben auch Antikörper gegen DSG1.

• Bei den zirkulierenden IgG-Autoantikörpern kann es sich sowohl um IgG1- als auch um IgG4-Antikörper handeln, und die Krankheitsaktivität korreliert mit dem Titer der Antikörper.

Epidemiologie von Pemphigus^{1 6}

• Pemphigus vulgaris (PV) ist die bei weitem häufigste Variante von Pemphigus. Auch diese Variante ist selten. Die Inzidenz im Vereinigten Königreich ist nach eigenen Angaben steigend und wird auf 0,68 pro 100 000 Personenjahre geschätzt. Die Inzidenz ist bei Frauen und in älteren Altersgruppen höher.⁷

• Die genaue Prävalenz und Inzidenz hängt von der untersuchten Population ab und spiegelt die Immunogenetik des Pemphigus wider:
  

  • Pemphigus tritt weltweit auf, ist jedoch geografisch und ethnisch überproportional verbreitet, wobei die Prävalenz bei Patienten aschkenasisch-jüdischer oder mediterraner Abstammung deutlich höher ist.

  • HLA-DRB1*0402 ist bei aschkenasischen Juden mit der Krankheit assoziiert, DRB1*1401/04 und DQB1*0503 bei nicht-jüdischen Patienten europäischer oder asiatischer Abstammung.⁴

• PV kann in jedem Alter auftreten, wird aber am häufigsten im Alter zwischen 30 und 70 Jahren beobachtet. Bei Heranwachsenden sind Mädchen häufiger betroffen als Jungen.

• Die Mehrheit der betroffenen Kinder und Jugendlichen leidet an einer mukokutanen Erkrankung.⁸

• Pemphigus wird, wie auch Pemphigoid, offenbar durch Umweltfaktoren ausgelöst. Zu diesen Faktoren gehören:
  

  • Medikamente (z. B. Penicillamin, Captopril, Rifampicin).

  • Verbrennungen.⁹

  • Stress.

  • Hormone und Schwangerschaft.

  • Impfungen.

  • UV-Licht.

  • Röntgenstrahlen.

  • Tumore.

  • Ernährungsphysiologische Faktoren.⁴

• Die Beseitigung des auslösenden Faktors führt nicht zu einer Besserung der Erkrankung.

Pemphigus-Symptome (Darstellung)¹

Allgemeine Merkmale

• Hautverletzungen:⁴
  

  • Die Hautbläschen sind eher schlaff als angespannt. Intakte Blasen sind möglicherweise nicht zu finden.

  • Die Läsionen können sich leicht ausbreiten und groß werden.

  • Die Blasen erscheinen auf normaler oder geröteter Haut.

  • Die betroffene Haut ist schmerzhaft, aber sehr selten juckend (im Gegensatz zum bullösen Pemphigoid).

  • Die Flüssigkeit in den Bläschen kann trüb sein.

  • Vegetierende Läsionen (übermäßige Granulation und Krustenbildung) können in intertriginösen Bereichen zu finden sein.

  • Es können Nagelläsionen auftreten (Paronychie, Nageldystrophie und subungale Hämatome).

• Schleimhäute:
  

  • Die Bullae im Mund sind selten intakt.¹⁰

  • Die Läsionen sind in der Regel unregelmäßig und unscharf begrenzt.

  • Die Läsionen sind schmerzhaft und heilen sehr langsam.

  • Die Mundhöhle ist am häufigsten betroffen (fast alle Patienten). Es treten Läsionen des Gingivas, des Wangenbereichs und des Gaumens auf.

  • Die Läsionen können sich ausweiten und Heiserkeit verursachen.

  • Essen und Trinken können sehr unangenehm werden.

  • Andere Schleimhäute (Bindehaut, Speiseröhre und Genitalien) können betroffen sein.

Besondere Merkmale

• Pemphigus vulgaris (PV):
  

  • Am häufigsten treten schmerzhafte Erosionen oder Blasen auf der Mundschleimhaut auf, und diese oralen Läsionen können bis zu vier Monate vor dem Auftreten von Hautläsionen auftreten.

  • Gelegentlich bleiben die Läsionen auf den Mund beschränkt.

  • Bei einer kleinen Anzahl von Patienten tritt zunächst eine Blasenbildung auf der Haut auf; bei allen anderen entwickeln sich jedoch im weiteren Verlauf orale Läsionen.

• Pemphigus foliaceus (PF):
  

  • Es treten nur Läsionen auf der Haut auf, und diese Patienten entwickeln keine oralen Blasen.

Pemphigus foliaceus

Von George Henry Fox, gemeinfrei, über Wikimedia Commons

• Paraneoplastischer Pemphigus (PNP):
  

  • Sie kann bei Patienten auftreten, bei denen bereits ein zugrunde liegendes Neoplasma bekannt ist, wie z. B. die lymphoproliferativen B-Zell-Erkrankungen (z. B. Non-Hodgkin-Lymphom und chronische lymphatische Leukämie).

  • Sie kann sich mit mukokutanen Läsionen präsentieren, bevor ein zugrunde liegender Tumor diagnostiziert wurde.

  • Die Patienten weisen schmerzhafte Geschwüre auf den Schleimhäuten, eine generalisierte polymorphe Blasenbildung und lichenoide Hautveränderungen auf.

Differentialdiagnose

Zu den Differentialdiagnosen gehören auch andere blasenbildende Haut- und Schleimhautausschläge:

• Aphthöse Geschwüre (orale Läsionen).

• Herpetische Läsionen.

• Bullöses Pemphigoid.

• Impetigo.

• Hailey-Hailey-Krankheit (familiärer benigner Pemphigus).

• Pemphigus herpetiformis.

• Pemphigus erythematosus.

• Lichen planus (bullöse Formen).

• Medikamenten-induzierter Pemphigus.

• Pemphigus IgA.

Nachforschungen

Bei einer Person, bei der eine Pemphigus-Diagnose in Betracht gezogen wird, sollten vor einer Behandlung die folgenden Untersuchungen durchgeführt werden.¹¹

Allgemeine Tests

• FBC und Differenzialblutbild.

• U&Es.

• LFTs.

• Stichprobenweise Blutzuckermessung.

• Antinukleäre Antikörper.

• CXR.

• Urinuntersuchung auf Blut, Eiweiß und Zucker.

• Messung des Blutdrucks.

• Knochendichtemessung.

Spezifische diagnostische Tests

Die Experten auf der ganzen Welt sind sich nicht einig, wie Pemphigus vulgaris (PV) am besten zu diagnostizieren und zu behandeln ist:¹²

• Die Hautbiopsie sollte aus dem Rand einer Blase entnommen und vorzugsweise frisch und nicht im Transportmedium untersucht werden (Risiko falsch-negativer Ergebnisse).

• Eine Haut- oder Schleimhautbiopsie wird zur histologischen Untersuchung und Immunfluoreszenz (direkt und indirekt) eingesandt.

• Zum Nachweis von DSG1- und DSG3-Antikörpern im Serum können Enzymimmunoassays (ELISAs) durchgeführt werden.

Assoziierte Krankheiten

Pemphigus tritt in Verbindung mit anderen Autoimmunkrankheiten auf. Es wurde über einen Zusammenhang mit Myasthenia gravis berichtet.

Behandlung und Management von Pemphigus^{1 13}

Die Meinungen über Diagnose und Behandlung gehen auseinander und bedürfen weiterer Forschung.¹⁴ Zu den allgemeinen Maßnahmen gehört es, Patienten mit schmerzhaften oralen Läsionen zu empfehlen, sich weich zu ernähren und weiche Zahnbürsten zu verwenden. Topische Analgetika oder Anästhetika können eine gewisse symptomatische Linderung bringen.

Die Behandlung beruht hauptsächlich auf der Unterdrückung des Immunsystems, um die Bildung neuer Läsionen zu verhindern und bestehende bullöse Haut- und/oder Schleimhautläsionen zu heilen. Bei allen Formen von Pemphigus gelten Kortikosteroide als Erstlinientherapie, mit oder ohne adjuvante Therapien.

Im Allgemeinen werden bei der Behandlung von leichtem Pemphigus niedrigere Steroiddosen eingesetzt als bei mittelschwerem/schwerem Pemphigus, bei dem höhere Steroiddosen und zusätzlich steroidsparende Adjuvanzien verwendet werden.

In der Vergangenheit waren Azathioprin und Mycophenolatmofetil die kortikosteroidsparenden adjuvanten Therapien der ersten Wahl. In jüngster Zeit hat sich Rituximab zur Behandlung der Wahl entwickelt, sowohl zu Beginn der Erkrankung als auch insbesondere bei refraktärer Erkrankung.

Die Wirksamkeit von Rituximab ist höher, wenn es früh im Krankheitsverlauf verabreicht wird. Daher sollte es als Erstlinientherapie in Betracht gezogen werden, um die Wirksamkeit zu verbessern und die kumulativen Dosen von Kortikosteroiden und deren Nebenwirkungen zu verringern.

Die Behandlung von refraktärem Pemphigus ist schwierig, und es gibt viele Fallstudien, die den Einsatz verschiedener zusätzlicher Mittel wie intravenöses Immunglobulin (IVIg), Immunadsorption oder Plasmapherese sowie andere unterstützende Behandlungen, einschließlich steroidhaltiger Mundspülungen und analgetischer Sprays zur Behandlung oraler Erosionen, unterstützen.

Bei allen Formen kommt es vor allem darauf an, schnell und wirksam zu behandeln und die Kortikosteroide abzusetzen, um ein Wiederauftreten zu vermeiden.

Die meisten Behandlungen gelten als erfolgreich, wenn sie innerhalb der ersten zwei Monate zu einer signifikanten Verbesserung der Krankheit führen, die durch abgeheilte Läsionen ohne das Auftreten neuer Läsionen gekennzeichnet ist.

Ist die Behandlung erfolgreich, sollte sie schrittweise reduziert werden, beginnend mit den Kortikosteroiden, gefolgt von dem adjuvanten nichtsteroidalen Wirkstoff. Im Allgemeinen ist bei PF innerhalb von Wochen und bei PV innerhalb von Monaten mit einer klinisch signifikanten Verbesserung zu rechnen.

Die Patienten sollten routinemäßig nachbeobachtet werden, bis die Behandlung beendet ist und der Patient in Remission bleibt.

Komplikationen

• Sekundärinfektionen, insbesondere bei Hautverletzungen, können die Heilung verzögern und die Narbenbildung verstärken.

• Maligne Erkrankungen durch Immunsuppression.

• Wachstumsstörungen bei Kindern (Kortikosteroide und Immunsuppressiva).

• Leukämie und Lymphome (Behandlungen, die eine lang anhaltende Immunsuppression verursachen).

• Osteoporose und Nebenniereninsuffizienz (durch Kortikosteroide).

Prognose

Unbehandelt liegt die mit Pemphigus vulgaris (PV) verbundene Sterblichkeit bei 75 %. Durch den Einsatz von Kortikosteroiden und adjuvanten Medikamenten konnte die Sterblichkeitsrate deutlich gesenkt werden. Im Vereinigten Königreich wird sie mit 12 % angegeben, wobei das Sterberisiko im Vergleich zu altersgleichen Kontrollpersonen dreimal höher ist.⁷

Viele leiden unter den schwerwiegenden Nebenwirkungen der verwendeten Medikamente, und viele der heutigen Todesfälle sind auf Infektionen zurückzuführen, die durch die immunsuppressive Wirkung der Behandlung verursacht werden. Am schlechtesten sind die Aussichten bei älteren Patienten und Patienten mit ausgedehnten Erkrankungen.