Pemphigus

Was ist Pemphigus?

Pemphigus beschreibt eine Gruppe von Autoimmunerkrankungen, bei denen es zu Blasenbildung an der Haut und/oder Schleimhäuten kommt. Der Begriff wurde früher für die meisten bullösen Ausschläge verwendet, aber verbesserte diagnostische Tests haben eine Neuklassifizierung der bullösen Erkrankungen ermöglicht. Die Blasen sind oberflächlich und auf die epidermale Schicht beschränkt. Dies steht im Gegensatz zum bullösen Pemphigoid, bei dem die Blasen subepidermal sind.

Mehrere Subtypen der Pemphigus-Krankheit wurden anhand ihrer unterschiedlichen klinischen Merkmale und Pathophysiologie identifiziert, darunter Pemphigus vulgaris, Pemphigus foliaceus, IgA-Pemphigus und paraneoplastischer Pemphigus:¹

• Pemphigus vulgaris (PV) ist die häufigste Unterart oder Variante und macht 70 % der Pemphigus-Fälle aus.

• Pemphigus foliaceus (PF) ist durch Läsionen gekennzeichnet, die nur in der Haut auftreten und mit Antikörpern gegen Desmoglein 1 (DSG1) verbunden sind.

• Pemphigus herpetiformis, IgA-Pemphigus, paraneoplastischer Pemphigus und IgG/IgA-Pemphigus sind seltenere Formen.²

• Das spezifische autoimmune Merkmal im Zusammenhang mit Pemphigus wurde erstmals in den 1960er Jahren beschrieben. Im Wesentlichen handelt es sich um die Identifizierung zirkulierender IgG-Autoantikörper gegen Antigene auf der Oberfläche von Keratinozyten.³

• Diese pathogenen IgG-Autoantikörper binden an transmembranäre Desmosomproteine der Keratinozyten, die Desmogleine genannt werden. Der Bindungsprozess führt zum Verlust der Zell-Zell-Verbindung, was Acantholysen verursacht und zur Bildung oberflächlicher Blasen in der epidermalen Schicht führt. Diese oberflächlichen Blasen platzen leicht.⁴

• Eine immunogenetische Veranlagung ist mittlerweile gut belegt.⁵

• Die Akantolyse tritt mit oder ohne Komplementaktivierung auf. Wenn das Komplement aktiviert ist, kann dieser Prozess die Freisetzung von Entzündungsmediatoren und die Aktivierung von T-Zellen auslösen.

• Die Desmogleine auf der Zelloberfläche sind hauptsächlich DSG3, aber 50-60 % haben auch Antikörper gegen DSG1.

• Die zirkulierenden IgG-Autoantikörper können sowohl vom Typ IgG1 als auch IgG4 sein, und die Krankheitsaktivität korreliert mit dem Antikörpertiter.

• Pemphigus vulgaris (PV) ist bei weitem die häufigste Variante des Pemphigus. Selbst diese Variante ist selten. Es wird behauptet, dass die Inzidenz im Vereinigten Königreich steigt und auf 0,68 pro 100.000 Personenjahre geschätzt wird. Die Inzidenz ist bei Frauen und älteren Altersgruppen höher.⁷

• The exact prevalence and incidence depends on the population studied reflecting the immunogenetics of pemphigus:
  

  • Pemphigus tritt weltweit auf, weist jedoch eine ungleichmäßige geografische und ethnische Verteilung auf, mit einer deutlich höheren Prävalenz bei Patienten ashkenasischer jüdischer oder mediterraner Abstammung.

  • HLA-DRB1*0402 ist bei aschkenasischen Juden mit der Erkrankung assoziiert, während DRB1*1401/04 und DQB1*0503 bei nicht-jüdischen Patienten europäischer oder asiatischer Abstammung vorkommen.⁴

• PV kann in jedem Alter auftreten, wird jedoch am häufigsten zwischen 30 und 70 Jahren beobachtet. Bei Jugendlichen sind Mädchen häufiger betroffen als Jungen.

• Die Mehrheit der betroffenen Kinder und Jugendlichen leidet an mucokutaner Erkrankung.⁸

• Pemphigus, like pemphigoid, appears to be triggered by environmental factors. Such factors include:
  

  • Medikamente (zum Beispiel Penicillamin, Captopril, Rifampicin).

  • Verbrennungen.⁹

  • Stress.

  • Hormone und Schwangerschaft.

  • Impfungen.

  • UV-Licht.

  • Röntgenstrahlen.

  • Tumore.

  • Ernährungsfaktoren.⁴

• Die Entfernung des Auslösers führt nicht zur Beseitigung der Erkrankung.

Allgemeine Merkmale

• Hautläsionen:⁴
  

  • Hautblasen sind schlaff und nicht gespannt. Unversehrte Blasen sind möglicherweise nicht sichtbar.

  • Verletzungen können sich leicht ausdehnen und groß werden.

  • Bläschen erscheinen auf normaler oder erythematöser Haut.

  • Betroffene Haut ist schmerzhaft, aber nur sehr selten juckend (im Gegensatz zu bullösem Pemphigoid).

  • Flüssigkeit in den Blasen kann trüb sein.

  • Vegetierende Läsionen (übermäßige Granulation und Krustenbildung) können in Intertriginous-Bereichen auftreten.

  • Nagelveränderungen können auftreten (Paronychien, Nageldystrophien und subunguale Hämatome).

• Mucous membranes:
  

  • Blasen im Mund sind selten unversehrt.¹⁰

  • Die Läsionen sind in der Regel unregelmäßig und schlecht abgegrenzt.

  • Die Läsionen sind schmerzhaft und heilen sehr langsam.

  • Der Mundraum ist am häufigsten betroffen (fast alle Patienten). Es treten Gingiva-, Wangen- und Gaumenläsionen auf.

  • Verletzungen können sich ausdehnen und Heiserkeit verursachen.

  • Das Essen und Trinken könnte sehr unangenehm werden.

  • Andere Schleimhäute (Bindehaut, Speiseröhre und Genitalien) können betroffen sein.

Spezifische Merkmale

• Pemphigus vulgaris (PV):
  

  • Zeigt sich am häufigsten mit schmerzhaften Erosionen oder Blasen auf der Mundschleimhaut, und diese oralen Läsionen können bis zu vier Monate vor dem Auftreten der Hautläsionen auftreten.

  • Gelegentlich bleiben die Läsionen auf den Mund beschränkt.

  • Eine kleine Anzahl von Patienten zeigt zunächst Hautblasenbildung; jedoch entwickeln alle später orale Läsionen.

• Pemphigus foliaceus (PF):
  

  • Zeigt nur Hautläsionen, und diese Patienten entwickeln keine Mundbläschen.

Pemphigus foliaceus

© Von George Henry Fox, Gemeinfrei, über Wikimedia Commons

• Paraneoplastic pemphigus (PNP):
  

  • Es kann bei Patienten auftreten, die bereits eine zugrunde liegende Neoplasie wie die B-Zell-Lymphoproliferative Erkrankungen (z. B. Non-Hodgkin-Lymphom und chronische lymphatische Leukämie) kennen.

  • Es kann sich mit mukokutanalen Läsionen manifestieren, bevor ein zugrunde liegender Tumor diagnostiziert wurde.

  • Patienten präsentieren sich mit schmerzhaften Geschwüren auf den Schleimhäuten, generalisiertem polymorphem Blasenbildung und lichenoiden Hautveränderungen.

Die Differenzialdiagnosen umfassen andere Blasenbildungen der Haut und Schleimhäute:

• Aphthengeschwüre (oral lesions).

• Herpetische Läsionen.

• Blasenbildendes Pemphigoid.

• Impetigo.

• Hailey-Hailey-Krankheit (familiärer benigner Pemphigus).

• Herpetiformes Pemphigus.

• Pemphigus erythematosus.

• Lichen planus (bullous forms).

• Medikamenteninduzierter Pemphigus.

• Pemphigus IgA.

Bei einer Person, bei der der Verdacht auf Pemphigus besteht, sollten vor Beginn einer Behandlung die folgenden Untersuchungen durchgeführt werden.¹¹

Allgemeine Tests

• Blutbild und Differenzialzählung.

• U&Es.

• Leberfunktionstests (LFTs).

• Zufällige Blutzuckermessung.

• Antinukleäre Antikörper.

• Röntgenaufnahme des Brustkorbs.

• Harnanalyse auf Blut, Protein und Zucker.

• Blutdruckmessung.

• Knochendichtemessung.

Spezifische diagnostische Tests

Meinungsverschiedenheiten sind unter Experten weltweit deutlich erkennbar, wie man Pemphigus vulgaris (PV) am besten diagnostiziert und behandelt:¹²

• Die Hautbiopsie sollte vom Rand einer Blase entnommen werden und vorzugsweise frisch untersucht werden, anstatt in Transportmedien (Risiko falsch negativer Ergebnisse).

• Eine Haut- oder Schleimhautbiopsie wird zur histologischen Untersuchung und Immunfluoreszenz (direkt und indirekt) eingeschickt.

• Enzymgekoppelte Immunoassays (ELISAs) können für DSG1- und DSG3-Antikörper im Serum durchgeführt werden.

Pemphigus steht im Zusammenhang mit anderen Autoimmunerkrankungen. Es wurde in Verbindung mit Myasthenia gravis berichtet.

Es gibt unterschiedliche Meinungen zur Diagnose und Behandlung, die weitere Forschung erfordern.¹⁴ General measures include advising patients with painful oral lesions to have soft diets and use soft toothbrushes. Topical analgesics or anaesthetics may give some symptomatic relief.

Die Behandlung basiert hauptsächlich auf der Unterdrückung des Immunsystems, um die Bildung neuer Läsionen zu verhindern und bestehende bullöse Haut- und/oder Schleimhautläsionen zu heilen. Bei allen Formen des Pemphigus gelten Kortikosteroide als Erstlinientherapie, mit oder ohne unterstützende Therapien.

Im Allgemeinen umfasst die Behandlung des milden Pemphigus niedrigere Steroiddosen im Vergleich zur Behandlung von mäßigem/schwerem Krankheitsverlauf, bei der höhere Steroiddosen mit zusätzlichen steroidfreien Adjuvanzien eingesetzt werden.

Historisch gesehen waren Azathioprin und Mycophenolatmofetil die Erstlinien-Adjunkttherapien, die Cortikosteroide ersparen. In jüngerer Zeit ist Rituximab zur bevorzugten Behandlung geworden, sowohl beim Krankheitsbeginn als auch insbesondere bei refraktären Fällen.

Die Wirksamkeit von Rituximab ist höher, wenn es früh im Krankheitsverlauf verabreicht wird. Daher sollte es als Erstlinientherapie in Betracht gezogen werden, um die Wirksamkeit zu verbessern und die kumulativen Dosen von Kortikosteroiden sowie deren Nebenwirkungen zu reduzieren.

Refraktäres Pemphigus ist schwer zu behandeln, und es gibt zahlreiche Fallstudien, die den Einsatz verschiedener unterstützender Mittel wie intravenöses Immunglobulin (IVIg), Immunadsorption oder Plasmapherese sowie andere unterstützende Behandlungen wie Steroid-Spülungen und schmerzlindernde Sprays zur Behandlung oraler Erosionen unterstützen.

Bei allen Formen ist die wichtigste Voraussetzung eine schnelle und effektive Behandlung sowie das Ausschleichen von Kortikosteroiden, um ein Wiederauftreten zu vermeiden.

Die meisten Behandlungen gelten als erfolgreich, wenn sie die Krankheit innerhalb der ersten zwei Monate deutlich verbessern, gekennzeichnet durch geheilte Läsionen ohne das Auftreten neuer Läsionen.

Wenn die Behandlung erfolgreich ist, sollte sie schrittweise reduziert werden, beginnend mit den Kortikosteroiden, gefolgt vom adjuvanten nichtsteroidalen Mittel. In der Regel wird innerhalb von Wochen bei PF und innerhalb von Monaten bei PV eine klinisch signifikante Besserung erwartet.

Patienten sollten regelmäßig überwacht werden, bis alle Behandlungen beendet sind und der Patient in Remission bleibt.

• Sekundäre Infektionen, insbesondere bei Hautläsionen, können die Heilung verzögern und die Narbenbildung verstärken.

• Malignitäten durch Immunsuppression.

• Wachstumsstörungen bei Kindern (Kortikosteroide und Immunsuppressiva).

• Leukämie und Lymphome (Behandlungen, die zu lang anhaltender Immunsuppression führen).

• Osteoporose und Nebenniereninsuffizienz (durch Kortikosteroide).

Ohne Behandlung lag die mit Pemphigus vulgaris (PV) verbundene Sterblichkeitsrate bei 75 %. Der Einsatz von Kortikosteroiden und unterstützenden Medikamenten hat die Sterblichkeitsrate deutlich gesenkt. In Großbritannien wurde sie mit 12 % angegeben, mit einem dreimal höheren Sterberisiko im Vergleich zu altersgemäßen Kontrollen.⁷

Viele erleben schwere Nebenwirkungen durch die verwendeten Medikamente, und viele der heutigen Todesfälle sind auf Infektionen zurückzuführen, die durch die immunsuppressiven Wirkungen der Behandlung verursacht werden. Die Prognose ist bei älteren Patienten und Patienten mit ausgedehnter Erkrankung am schlechtesten.