Fötales Antikonvulsivum-Syndrom

Das fetale Antikonvulsivum-Syndrom (FACS ) ist eine Konstellation verschiedener angeborener Fehlbildungen, die bei einigen Föten auftreten können, wenn sie im Mutterleib bestimmten Antiepileptika (AEDs) ausgesetzt sind.

Die Exposition gegenüber Antiepileptika (AED) in der Gebärmutter kann zu verschiedenen teratogenen Wirkungen führen, darunter schwere Missbildungen, dysmorphe Gesichtszüge sowie Lern- und Verhaltensprobleme. Es wird geschätzt, dass das Risiko von Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um das 2-3fache erhöht ist. Das Risiko für kognitive Beeinträchtigungen und Verhaltensprobleme ist weniger eindeutig.¹

Die meisten Frauen mit Epilepsie werden ein gesundes Kind zur Welt bringen. Frauen mit Epilepsie, die schwanger sind und sich Sorgen um ihre Medikamente machen, sollte geraten werden, diese nicht abzusetzen, ohne fachlichen Rat einzuholen. Wenn sie die Medikamente absetzen, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass sie Anfälle bekommen, was wiederum ein Risiko für den Fötus darstellen kann.²

Siehe auch den Artikel über Epilepsie und Schwangerschaft.

Epidemiologie des fötalen Antikonvulsivum-Syndroms³

Bei Frauen mit Epilepsie, die nicht mit AED behandelt werden, ist die Häufigkeit schwerer kongenitaler Fehlbildungen ähnlich hoch wie das Hintergrundrisiko in der Allgemeinbevölkerung. In einer prospektiven bevölkerungsbasierten finnischen Studie wurde eine Rate von 2,8 % angeborener Fehlbildungen beim Fötus von Frauen ermittelt, die im ersten Trimester keine AEDs einnahmen.

Bei Personen, die AED einnehmen, hängt das Risiko einer schweren angeborenen Fehlbildung des Fötus von der Art, Anzahl und Dosis der AED ab.

Das Risiko steigt mit der Anzahl der Medikamente, d. h. für diejenigen, die zwei oder mehr AEDs einnehmen, liegt das Risiko bei 10-15 %. Bei Personen, die eine Kombination aus Valproat, Carbamazepin und Phenytoin einnehmen, liegt das Risiko bei bis zu 50 %.

Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse von 59 Studien lieferte Schätzungen der Inzidenz angeborener Fehlbildungen bei Föten von Frauen, die verschiedene AEDs einnahmen. Das Risiko war am höchsten bei Frauen, die Natriumvalproat (10,7 pro 100, 95% CI 8,16-13,29) oder eine AED-Polytherapie (16,8 pro 100, 95% CI 0,51-33,05) einnahmen, verglichen mit 2,3 pro 100 (95% CI 1,46-3,1) bei Müttern ohne Epilepsie.

Für viele AEDs gibt es Hinweise auf eine dosisabhängige teratogene Wirkung. Föten von Müttern, die mehr als 1 g/Tag Valproat einnehmen, haben ein mehr als zweifach erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen im Vergleich zu Föten, die 600 mg oder weniger erhalten.⁴

Daten der EURAP-Studiengruppe (European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy) deuten darauf hin, dass die geringsten Missbildungsraten bei Frauen beobachtet wurden, die weniger als 300 mg Lamotrigin pro Tag (2 pro 100, 95% CI 1,19-3,24) und weniger als 400 mg Carbamazepin pro Tag (3,4 pro 100, 95% CI 1,11-7,71) erhielten.⁵

Auch die Raten schwerer kongenitaler Fehlbildungen in den Registern des Vereinigten Königreichs und Irlands waren in der Levetiracetam-Monotherapiegruppe niedriger (0,7 pro 100; 95% CI 0,19-2,51) als in der Polytherapiegruppe (5,6 pro 100, 95% CI 3,54-8,56).

Das Risiko eines erneuten Auftretens einer schweren kongenitalen Fehlbildung war bei Frauen mit Epilepsie, die bereits ein Kind mit einer schweren kongenitalen Fehlbildung hatten, erhöht (16,8 pro 100).⁶

Risikofaktoren²

Der einzige Risikofaktor für FACS ist die medikamentöse Einnahme bestimmter AEDs während der Schwangerschaft. Es gibt keinen Zusammenhang zwischen den verschiedenen Epilepsiearten und dem Risiko größerer angeborener Fehlbildungen. Es wird angenommen, dass die älteren AEDs am häufigsten mit FACS in Verbindung gebracht werden, aber auch einige neuere Medikamente können Probleme verursachen.

Valproat

Valproat (Epilim) ist hochgradig teratogen, und es gibt Belege für eine Rate angeborener Missbildungen von 10 % bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, sowie für neurologische Entwicklungsstörungen bei etwa 30 % bis 40 % der Kinder. Daher sollte Valproat bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, andere Behandlungen sind unwirksam oder werden nach dem Urteil eines erfahrenen Spezialisten nicht vertragen.

Valproat ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, es wird ein Programm zur Schwangerschaftsverhütung durchgeführt. Alle Angehörigen der Gesundheitsberufe müssen weiterhin alle weiblichen Patienten, die Valproat einnehmen, identifizieren und überprüfen, auch wenn es außerhalb der zugelassenen Indikationen eingesetzt wird, und ihnen bei jedem Termin oder bei der Entgegennahme ihrer Arzneimittel die Patienteninformationen aushändigen (einschließlich der Packungsbeilage bei der Abgabe).

Andere AEDs

Bei Personen, die andere AED einnehmen, hängt das Risiko einer schweren angeborenen Fehlbildung des Fötus von der Art, Anzahl und Dosis der AED ab.

• Lamotrigin: Studien mit mehr als 12.000 Schwangerschaften, die einer Lamotrigin-Monotherapie unterzogen wurden, zeigen übereinstimmend, dass Lamotrigin in Erhaltungsdosen nicht mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende kongenitale Fehlbildungen verbunden ist.

• Levetiracetam: Studien mit mehr als 1.800 Schwangerschaften, die Levetiracetam ausgesetzt waren, deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kongenitale Fehlbildungen hin

• Sowohl für Lamotrigin als auch für Levetiracetam sind die Daten zu den Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung begrenzter als die Daten zu angeborenen Fehlbildungen. Die verfügbaren Studien deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen oder -verzögerungen im Zusammenhang mit einer in-utero Exposition gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam hin; die Daten sind jedoch unzureichend, um die Möglichkeit eines erhöhten Risikos endgültig auszuschließen.

• Bei der Einnahme von Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Topiramat während der Schwangerschaft besteht ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Missbildungen.

• Es besteht die Möglichkeit, dass Kinder, die in utero Phenobarbital und Phenytoin ausgesetzt sind, negative Auswirkungen auf die Neuroentwicklung haben.

• Bei der Einnahme von Phenobarbital, Topiramat und Zonisamid während der Schwangerschaft besteht ein erhöhtes Risiko einer fetalen Wachstumsrestriktion.

• Eine Studie deutet darauf hin, dass Pregabalin das Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen leicht erhöhen kann, wenn es in der Schwangerschaft angewendet wird. Die Patientinnen sollten während der Behandlung weiterhin eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und die Einnahme während der Schwangerschaft vermeiden, sofern dies nicht eindeutig erforderlich ist.⁹

• Eine Studie hat über ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern berichtet, die vorgeburtlich Topiramat (Topamax) ausgesetzt waren.¹⁰

Symptome des fetalen Antikonvulsivum-Syndroms (Darstellung)

FACS umfasst sowohl strukturelle Anomalien als auch Entwicklungs-, Verhaltens- und Lernschwierigkeiten. Kinder mit FACS können eine Mischung aus leichten und schwereren Symptomen haben.¹¹

Dies kann während des ersten Trimesters in der Phase der Organentwicklung geschehen, da einige AEDs die Plazenta passieren können.

Es kann auch zu Entwicklungsverzögerungen, Sprach- und Sprechproblemen, Störungen des autistischen Spektrums und schlechter motorischer Kontrolle kommen.

Die häufigsten angeborenen Fehlbildungen im Zusammenhang mit AEDs sind:

• Neuralrohrdefekte einschließlich Spina bifida: insbesondere mit Natriumvalproat (1-3,8%) und Carbamazepin (0,5-1%).

• Angeborene Herzstörungen: insbesondere bei Phenytoin, Phenobarbital und Natriumvalproat.

• Orofaziale Spaltbildungen: insbesondere Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital.

• Urogenitale Defekte, Hypospadie.

• Skelettanomalien.

Zu den kleineren Fehlbildungen im Zusammenhang mit AEDs gehören:

• Dysmorphe Merkmale (v-förmige Augenbrauen, tief angesetzte Ohren, breiter Nasenrücken, unregelmäßige Zähne).

• Hypertelorismus.

• Hypoplastische Nägel und Zehen.

• Hypoplasie des Mittelgesichts.

AEDs, insbesondere Natriumvalproat, können nach einer Exposition in der Gebärmutter möglicherweise negative Auswirkungen auf die langfristige Neuroentwicklung des Neugeborenen haben.

Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2014 hat dies gezeigt:¹²

• Es gab keine signifikanten Unterschiede im Entwicklungsquotienten von Kindern, die Carbamazepin, Lamotrigin und Phenytoin ausgesetzt waren, im Vergleich zu Säuglingen von Müttern ohne Epilepsie oder zu Kindern von Müttern mit Epilepsie, die keine AEDs einnahmen.

• Kinder, die in utero Natriumvalproat ausgesetzt waren, hatten jedoch einen signifikant niedrigeren Entwicklungsquotienten, einschließlich des Intelligenzquotienten (IQ), des verbalen IQ und des Leistungs-IQ, im Vergleich zu Kindern von Frauen mit Epilepsie, die keine AEDs einnahmen, und zu Kindern von Frauen ohne Epilepsie.

Eine Studie hat ergeben:¹³

• Kinder, die mit Natriumvalproat behandelt wurden, hatten im Alter von 6 Jahren einen niedrigeren IQ als Kinder, die mit Carbamazepin (P = 0,0015), Lamotrigin (P = 0,0003) oder Phenytoin (P = 0,0006) behandelt wurden.¹³

• Im Vergleich zu Kindern, die anderen AEDs ausgesetzt waren, schnitten sie auch bei der Messung von verbalen und Gedächtnisfähigkeiten schlecht ab und wiesen im Vergleich zu Kindern, die Lamotrigin (aber nicht Carbamazepin oder Phenytoin) erhielten, geringere nonverbale und exekutive Funktionen auf.

• Hohe Dosen von Natriumvalproat standen in einem negativen Zusammenhang mit verbalen Fähigkeiten, IQ, nonverbalen Fähigkeiten, Gedächtnis und exekutiven Funktionen, was bei anderen AEDs nicht beobachtet wurde. Die Inutero-Exposition gegenüber Natriumvalproat wird mit einer erhöhten Rate an Autismus im Kindesalter in Verbindung gebracht (bereinigte Hazard Ratio 2,9, 95% CI 1,4-6,0).

Für Levetiracetam gibt es nur sehr wenige Belege, aber die ersten Ergebnisse, die auf einer begrenzten Anzahl von Patienten beruhen, sind ermutigend.

Über andere neue AED oder Kombinationstherapien ist wenig bekannt, und das Fehlen von Daten sollte nicht als Hinweis auf die Sicherheit des Fötus gewertet werden.

Es ist ratsam, die Eltern über die oben genannten Punkte zu informieren, aber darauf hinzuweisen, dass die Erkenntnisse über die langfristigen Ergebnisse auf einer kleinen Anzahl von Kindern beruhen.

Diagnose

Der Verdacht auf FACS kann durch Ultraschalluntersuchungen in der Schwangerschaft geäußert werden, wenn eine suggestive Anamnese vorliegt. Eine Reihe von strukturellen Fehlbildungen lassen sich in der Schwangerschaft per Ultraschall nachweisen - z. B. Spina bifida, Herzfehler oder Gesichtsfehler. Diese können nach eingehender Beratung entsprechend der Entscheidung und Präferenz der Frau behandelt werden. Der Gesichtsdysmorphismus ist jedoch oft subtil und wird wahrscheinlich erst nach der Geburt bemerkt. Wie bei jedem anderen Kind mit Gesichtsdysmorphismus schließt die Differentialdiagnose genetische oder chromosomale Ursachen ein, die eine Karyotypisierung und Microarray-Analyse erforderlich machen können.

Behandlung und Management des fötalen Antikonvulsivum-Syndroms

Dies hängt von der Art des Geburtsfehlers ab. Jeder Geburtsfehler wird individuell behandelt und erfordert in der Regel einen multidisziplinären Ansatz unter Einbeziehung von Spezialisten. Kinder, die mit einer Entwicklungsverzögerung geboren werden, benötigen eine unterstützende Behandlung unter der Leitung eines Entwicklungspädiaters. Dies kann auch einen Physiotherapeuten und einen Sprachtherapeuten einschließen. Kinder mit sonderpädagogischem Förderbedarf profitieren von zusätzlicher pädagogischer Unterstützung.

Prävention

Minimierung des Auftretens von FACS²

Zu Beginn der Behandlung und im Rahmen der empfohlenen jährlichen Überprüfung von Epilepsiepatienten sollten Fachärzte mit den Frauen über die Risiken sprechen, die mit Antiepileptika und einer unbehandelten Epilepsie während der Schwangerschaft verbunden sind, und ihre Behandlung entsprechend ihrem klinischen Zustand und den Umständen überprüfen.

Überweisen Sie Frauen, die eine Schwangerschaft planen, dringend an einen Spezialisten, der sie hinsichtlich ihrer Antiepileptika-Behandlung berät.

Alle Frauen, die Antiepileptika einnehmen und eine Schwangerschaft planen, sollten 5 mg Folsäure pro Tag erhalten, bevor sie schwanger werden können.

Bei Lamotrigin, Levetiracetam oder anderen Antiepileptika, die während der Schwangerschaft eingenommen werden können, wird dies empfohlen:

• Wann immer möglich, sollte eine Monotherapie durchgeführt werden.

• Verwenden Sie die niedrigste wirksame Dosis.

• Melden Sie alle vermuteten unerwünschten Wirkungen, die bei der Mutter oder dem Kind auftreten, an das System der Gelben Karte.

Schwangere Frauen mit Epilepsie sollten Zugang zu regelmäßiger, geplanter Schwangerschaftsbetreuung durch ein ausgewiesenes Epilepsiepflegeteam haben. Frauen mit Epilepsie, die AEDs einnehmen und unerwartet schwanger werden, sollten die Möglichkeit haben, die Therapie mit einem Epilepsiespezialisten zu besprechen, und zwar unverzüglich. Es wird nie empfohlen, AEDs abrupt abzusetzen oder zu wechseln, ohne dass ein informiertes Gespräch stattgefunden hat.

Alle schwangeren Frauen mit Epilepsie sollten Informationen über das britische Epilepsie- und Schwangerschaftsregister erhalten und aufgefordert werden, sich registrieren zu lassen.¹⁴

Allen Frauen mit Epilepsie sollte eine ausführliche Ultraschalluntersuchung gemäß den Standards des NHS-Programms zum Screening fetaler Anomalien angeboten werden. Die frühe Schwangerschaft kann eine Gelegenheit sein, auf strukturelle Anomalien zu untersuchen. Die Untersuchung auf fetale Anomalien in der 18. und 20. Schwangerschaftswoche kann neben Neuralrohrdefekten auch größere Herzfehler aufdecken.

Aufklärung von Frauen mit Epilepsie über Risiken³

Frauen mit Epilepsie haben Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen der Epilepsie und ihrer Behandlung auf die Mutterschaft. Dazu gehört die Angst, dem Baby zu schaden oder die Rolle der Mutter nicht entsprechend ihren Erwartungen erfüllen zu können. Frauen mit Epilepsie haben auch das Gefühl, dass es den Angehörigen der Gesundheitsberufe an Verständnis für Epilepsie und die spezifischen Probleme im Zusammenhang mit der Schwangerschaft mangelt. Eine Umfrage unter Frauen mit Epilepsie ergab, dass 87 % der Frauen gerne über das Risiko von Epilepsie und AEDs für ihr ungeborenes Kind beraten werden würden und dass etwa die Hälfte von ihnen eine aktivere Rolle in den Diskussionen über Behandlungsentscheidungen wünscht.

Frauen mit Epilepsie sollten mündlich und schriftlich über das pränatale Screening und seine Folgen, die Risiken des Selbstabsetzens von AEDs und die Auswirkungen von Anfällen und AEDs auf den Fötus und die Schwangerschaft, das Stillen und die Empfängnisverhütung informiert werden.

Frauen mit Epilepsie sollten darüber informiert werden, dass die Einführung einiger Sicherheitsvorkehrungen das Unfallrisiko erheblich verringern und Ängste minimieren kann. Angehörige der Gesundheitsberufe sollten die Bedenken der Frauen anerkennen und sich der Auswirkungen solcher Bedenken auf ihre Adhärenz gegenüber AEDs bewusst sein. Frauen mit Epilepsie sollten sich über die Auswirkungen einer künftigen Schwangerschaft auf ihre Epilepsie und die Gesundheit ihrer Kinder auf kurze und lange Sicht im Klaren sein.

Alle Informationen zum pränatalen Screening auf schwerwiegende angeborene Fehlbildungen sollten die Entdeckungsraten, die Grenzen der Testleistung und die Folgen, wie z. B. den Abbruch der Schwangerschaft, hervorheben. Die Risikowahrnehmung wirkt sich wahrscheinlich auf die Adhärenz gegenüber AEDs in der Schwangerschaft aus. Eine Beobachtungsstudie über schwangere Frauen mit Epilepsie, die Levetiracetam oder Carbamazepin einnahmen, zeigte, dass 15 % der Mütter ihre AED in der Schwangerschaft selbst absetzten.¹⁵