Pyruvatkinase-Mangel

Der Pyruvatkinasemangel (PKD) ist die häufigste Enzymabnormalität des glykolytischen Weges. Wie bei anderen erblichen Erythrozytendefekten wird bei Patienten mit PKD eine Malariaresistenz festgestellt.¹

Pathogenese

Pyruvatkinasemangel (PKD) ist ein Defekt im Embden-Meyerhof-Weg der anaeroben Glykolyse. Die Pyruvatkinase (PK) katalysiert die Umwandlung von Phosphoenolpyruvat in Pyruvat. Dies ist eine der beiden glykolytischen Reaktionen in der roten Zelle, bei denen Adenosintriphosphat (ATP) entsteht.

• Durch das Missverhältnis zwischen dem Energiebedarf der Erythrozyten und ihrer ATP-erzeugenden Kapazität wird die Membran irreversibel geschädigt, wodurch die Zelle verformt und dehydriert wird und ihre Steifigkeit beeinträchtigt wird. Als geschädigte Zelle wird sie von der Milz und der Leber vorzeitig zerstört.

• Der niedrige ATP-Spiegel wirkt sich dann sequenziell auf die intrazelluläre Elektrolytkonzentration aus, da ATP die Kationenpumpe antreibt.

• Zwischenprodukte, die dem PK-Defekt am nächsten liegen, beeinflussen die Funktion der Erythrozyten. Erhöhte 2,3-Diphosphoglycerat (2,3-DPG)-Spiegel führen zu einer Rechtsverschiebung der Hämoglobin-Sauerstoff-Dissoziationskurve. Dies bedeutet, dass die betroffenen Personen eine erhöhte Fähigkeit haben, Sauerstoff in das Gewebe abzugeben, was die Sauerstoffversorgung verbessert.²

Epidemiologie

Der Pyruvatkinasemangel (PKD) tritt weltweit auf, die meisten Fälle wurden jedoch in Nordeuropa, Japan und den USA gemeldet. Viele Fälle finden sich in der amischen Bevölkerung von Pennsylvania.

Die Prävalenz wird in Genfrequenzstudien auf 51 Fälle pro Million geschätzt, aber die beobachtete Prävalenz in einer Region in Nordengland lag bei 3,3 Fällen pro Million.³

Risikofaktoren

• Familienanamnese im Einklang mit autosomal-rezessivem Erbgang.⁴ Es wurden mehr als 150 verschiedene ursächliche Mutationen identifiziert.²

• Obwohl die Vererbung klinisch autosomal rezessiv ist, sind die meisten Betroffenen compound heterozygot für zwei verschiedene mutierte Allele.⁵

• Eine erworbene PKD kann als Folge einer akuten Leukämie, einer Prä-Leukämie oder einer refraktären sideroblastischen Anämie auftreten.

• Eine Chemotherapie kann eine häufigere und mildere Form der PKD verursachen.

Präsentation

• Die daraus resultierende hämolytische Anämie kann von einer sehr milden, vollständig kompensierten Form bis hin zu einer lebensbedrohlichen neonatalen Anämie reichen, die eine Austauschtransfusion erfordert:⁵

  • Mildere Formen können unbemerkt bleiben, bis im späteren Leben eine physiologische Belastung auftritt, z. B. eine Schwangerschaft oder eine Virusinfektion. Kinder können Anzeichen von Anämie, Wachstumsverzögerung und Gedeihstörung aufweisen.

  • Die meisten Fälle werden in der Kindheit festgestellt, aber einige, die nur leicht betroffen sind, werden möglicherweise erst im späten Erwachsenenalter entdeckt:
    

    • Gallensteine treten gelegentlich bereits im Kindesalter auf, meist jedoch erst nach dem ersten Lebensjahrzehnt. Es können Schmerzen im rechten oberen Quadranten und eine leichte bis mittelschwere Splenomegalie auftreten.

    • Erwachsene können chronische Beingeschwüre haben.

  Differentialdiagnose

  
  Andere Ursachen der hämolytischen Anämie.
  

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  Nachforschungen

  • Die Hämoglobinkonzentration variiert je nach Schwere des Mangels:
    

    • Die Anämie ist normochrom und makrozytär.

    • Die Retikulozytenzahl ist um 5-15 % erhöht.

    • Die Zahl der Leukozyten und Blutplättchen kann leicht erhöht sein.

    • Das Blutbild zeigt Merkmale einer beschleunigten Erythropoese, z. B. kernhaltige rote Blutkörperchen. Die Lebensdauer der Erythrozyten ist mäßig bis stark verkürzt.

    • Die Hämoglobinelektrophorese und die osmotische Fragilität der Erythrozyten sind normal.

  • Die indirekte Hyperbilirubinämie spiegelt den Schweregrad des hämolytischen Prozesses wider. Bilirubinwerte von 100 μmol/L sind nicht ungewöhnlich und können viel höher sein.

  • Die genaue Diagnose hängt vom Nachweis des fehlenden Enzyms ab. Die Messung der Zwischenprodukte des Stoffwechsels (2,3-DPG und Glucose-6-phosphat) hilft bei der Bestätigung der Diagnose.

  Verwaltung

  
  Dies ist in der Regel in leichten bis mittelschweren Fällen hilfreich:
  

  • Bei Neugeborenen liegt der Schwerpunkt der Therapie auf der Behandlung von Anämie und Hyperbilirubinämie.

  • Eine Transfusion roter Blutkörperchen kann erforderlich sein, wenn der Hämoglobinwert stark abfällt.

  • Einige transfusionsabhängige Patienten haben von einer Splenektomie profitiert. Dieser Eingriff kann die Anämie verringern (verbessert aber nicht die leichte Anämie), aber die Hämolyse bleibt bestehen.⁶

  • Die Knochenmarktransplantation war erfolgreich.⁷

  Komplikationen

  • Es kann zu Gallensteinen und Gallenwegsobstruktionen kommen.

  • Bakterielle Sepsis (nach Splenektomie).

  • Eisenüberladung (durch viele Transfusionen).

  Prognose

  
  Morbidität und Mortalität korrelieren mit der Schwere der Erkrankung und sind in der Regel das Ergebnis von Komplikationen.
  
  Hydrops fetalis kann auftreten, aber im Allgemeinen sind die Schwangerschaftsergebnisse gut, trotz eines manchmal starken Rückgangs des Hämoglobins während der Schwangerschaft.⁸

  Prävention

  • Die DNA-Analyse ist wegen der großen Zahl möglicher Genmutationen nur begrenzt möglich. Sie ist von größerem Wert, wenn die Mutation bekannt ist.

  • Pränatale Enzymtests sind nicht sinnvoll, da eine große Menge an fötalem Blut benötigt wird und der Test eine hohe Rate an falsch-negativen Ergebnissen aufweist.⁹