Pyruvatkinase-Mangel

Pyruvatkinase-Mangel (PKD) ist die häufigste Enzymstörung des glykolytischen Weges. Wie bei anderen erblichen roten Blutkörperchen-Defekten ist bei Patienten mit PKD ein Malariaresistenz zu beobachten.¹

Pathogenese

Pyruvatkinase-Mangel (PKD) ist eine Störung im Embden-Meyerhof-Weg der anaeroben Glykolyse. Pyruvatkinase (PK) katalysiert die Umwandlung von Phosphoenolpyruvat zu Pyruvat. Dies ist eine der beiden glycolytischen Reaktionen in der roten Blutzelle, die Adenosintriphosphat (ATP) produzieren.

• Das Missverhältnis zwischen dem Energiebedarf der roten Zelle und ihrer ATP-Erzeugungskapazität schädigt die Membran irreversibel, verzerrt und entwässert die Zelle und beeinflusst die Steifigkeit. Als geschädigte Zelle wird sie vorzeitig von Milz und Leber zerstört.

• Die niedrigen ATP-Spiegel wirken sich dann sequenziell auf die intrazelluläre Elektrolytkonzentration aus, da ATP die Kationenpumpe antreibt.

• Zwischenprodukte in der Nähe des PK-Defekts beeinflussen die Erythrozytenfunktion. Erhöhte 2,3-Diphosphoglycerat (2,3-DPG)-Werte führen zu einer Rechtsverschiebung der Sauerstoffbindungskurve des Hemoglobins. Das bedeutet, dass die Betroffenen eine erhöhte Fähigkeit haben, Sauerstoff in die Gewebe abzugeben, was die Sauerstoffversorgung verbessert.²

Pyruvatkinase-Mangel (PKD) tritt weltweit auf, aber die meisten Fälle wurden in Nordeuropa, Japan und den USA gemeldet. Viele Fälle finden sich in der Amish-Bevölkerung Pennsylvaniens.

Die Prävalenz wird anhand von Genfrequenzstudien auf 51 Fälle pro Million geschätzt, aber die beobachtete Prävalenz in einer Region im Norden Englands lag bei 3,3 Fällen pro Million.³

Risikofaktoren

• Familiengeschichte, die mit autosomal-rezessivem Erbgang übereinstimmt.⁴ Mehr als 150 verschiedene verursachende Mutationen wurden identifiziert.²

• Obwohl die Vererbung klinisch autosomal rezessiv ist, sind die meisten betroffenen Personen komplementär heterozygot für zwei verschiedene mutierte Allele.⁵

• Erworbener PKD kann auftreten als Folge von akuter Leukämie, Prä-Leukämie oder refraktäre sideroblastische Anämie.

• Die Chemotherapie kann eine häufigere und mildere Form von PKD verursachen.

• Das resultierende haemolytic anaemia Kann von einer sehr milden, vollständig ausgeglichenen Form bis hin zu lebensbedrohlich variieren Neonatalanämie reichen, die einen Austauschtransfusion erfordert:⁵

  • Milde Formen können unbemerkt bleiben, bis physiologischer Stress auftritt, z. B. Schwangerschaft oder Virusinfektion, später im Leben. Kinder können Anzeichen von Anämie, Wachstumsverzögerung und Gedeihstörung.

  • Die Mehrheit der Fälle wird im Kindesalter entdeckt, aber einige, die nur leicht betroffen sind, werden möglicherweise erst im späten Erwachsenenalter erkannt:
    

    • Gallensteine Gelegentlich im Kindesalter vorhanden, aber meist nach dem ersten Lebensjahrzehnt. Es kann Druckempfindlichkeit im rechten Oberbauch und leichte bis mäßige Splenomegalie.

    • Erwachsene können chronische Beingulzer haben.

  Differentialdiagnose

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  Andere Ursachen der hämolytischen Anämie.
  

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  Untersuchungen

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  • Der Hämoglobinkonzentration variiert mit der Schwere der Mangelerscheinung:
    

    • Anämie ist normochrom und makrozytär.

    • Der Retikulozytenanteil ist um 5-15 % erhöht.

    • Leukozyten- und Thrombozytenzahlen können leicht erhöht sein.

    • Blutbild zeigt Merkmale einer beschleunigten Erythropoese, z. B. kernhaltige rote Blutkörperchen. Die Lebensdauer der Erythrozyten ist mäßig bis stark verkürzt.

    • Hämoglobin-Elektrophorese und die osmotische Fragilität der roten Blutkörperchen sind normal.

  • Indirekte Hyperbilirubinämie spiegelt die Schwere des hämolytischen Prozesses wider. Bilirubinwerte von 100 μmol/L sind nicht ungewöhnlich und können deutlich höher sein.

  • Die genaue Diagnose hängt von der Nachweisung des fehlenden Enzyms ab. Die Messung der Zwischenprodukte im Stoffwechselweg (2,3-DPG und Glucose-6-phosphat) hilft, die Diagnose zu bestätigen.

  Behandlung

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  Dies ist in der Regel bei milden bis mäßigen Fällen unterstützend:
  

  • Bei Neugeborenen liegt der Schwerpunkt der Behandlung auf der Behandlung von Anämie und Hyperbilirubinämie.

  • Bluttransfusionen mit roten Blutkörperchen können notwendig sein, wenn der Hämoglobinwert deutlich sinkt.

  • Einige transfusionsabhängige Patienten haben davon profitiert Splenektomie .Dieses Verfahren kann die Anämie verringern (aber keine leichte Anämie verbessern), aber die Hämolyse wird weiterbestehen.⁶

  • Knochenmarktransplantation war erfolgreich.⁷

  Komplikationen

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  • Gallensteine und Gallenwegserkrankungen können auftreten.

  • Bakterielle Sepsis (nach Milzentfernung).

  • Eisenüberladung (durch viele Transfusionen).

  Prognose

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  Morbidität und Mortalität stehen im Zusammenhang mit dem Schweregrad der Erkrankung und sind in der Regel die Folge von Komplikationen.
  
  Hydrops fetalis kann auftreten, aber in der Regel sind die Schwangerschaftsergebnisse gut, trotz manchmal schwerer Abfälle des Hämoglobins während der Schwangerschaft.⁸

  Prävention

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  • DNA-Analyse ist aufgrund der Vielzahl möglicher Genmutationen eingeschränkt. Sie ist wertvoller, wenn die Mutation bekannt ist.

  • Pränatale Enzymtests sind nicht nützlich, da eine große Menge fetalen Blutes erforderlich ist und der Test eine hohe Rate an falsch-negativen Ergebnissen aufweist.⁹