Pyruvatkinase-Mangel

Pyruvatkinase-Mangel (PKD) ist die häufigste Enzymstörung des glykolytischen Weges. Wie bei anderen erblichen roten Blutkörperchen-Defekten ist bei Patienten mit PKD ein Malariaresistenz zu beobachten.¹

Pathogenese

Pyruvatkinase-Mangel (PKD) ist eine Störung im Embden-Meyerhof-Weg der anaeroben Glykolyse. Pyruvatkinase (PK) katalysiert die Umwandlung von Phosphoenolpyruvat zu Pyruvat. Dies ist eine der beiden glycolytischen Reaktionen in der roten Blutzelle, die Adenosintriphosphat (ATP) produzieren.

• Das Missverhältnis zwischen dem Energiebedarf der roten Zelle und ihrer ATP-Erzeugungskapazität schädigt die Membran irreversibel, verzerrt und entwässert die Zelle und beeinflusst die Steifigkeit. Als geschädigte Zelle wird sie vorzeitig von Milz und Leber zerstört.

• Die niedrigen ATP-Spiegel wirken sich dann sequenziell auf die intrazelluläre Elektrolytkonzentration aus, da ATP die Kationenpumpe antreibt.

• Zwischenprodukte in der Nähe des PK-Defekts beeinflussen die Erythrozytenfunktion. Erhöhte 2,3-Diphosphoglycerat (2,3-DPG)-Werte führen zu einer Rechtsverschiebung der Sauerstoffbindungskurve des Hemoglobins. Das bedeutet, dass die Betroffenen eine erhöhte Fähigkeit haben, Sauerstoff in die Gewebe abzugeben, was die Sauerstoffversorgung verbessert.²

Pyruvatkinase-Mangel (PKD) tritt weltweit auf, aber die meisten Fälle wurden in Nordeuropa, Japan und den USA gemeldet. Viele Fälle finden sich in der Amish-Bevölkerung Pennsylvaniens.

The prevalence is estimated at 51 cases per million by gene frequency studies but the observed prevalence in one northern England region was found to be 3.3 cases per million.³

Risikofaktoren

• Familiengeschichte, die mit autosomal-rezessivem Erbgang übereinstimmt.⁴ More than 150 different causative mutations have been identified.²

• Obwohl die Vererbung klinisch autosomal rezessiv ist, sind die meisten betroffenen Personen komplementär heterozygot für zwei verschiedene mutierte Allele.⁵

• Acquired PKD may occur as a result of akuter Leukämie, pre-leukaemia or refraktäre sideroblastische Anämie.

• Die Chemotherapie kann eine häufigere und mildere Form von PKD verursachen.

• The resulting haemolytic anaemia may vary from a very mild, fully compensated form, to life-threatening Neonatalanämie requiring exchange transfusion:⁵

  • Milder forms may be unnoticed until some physiological stress is experienced, eg pregnancy or viral infection, later in life. Children may have signs of anaemia, growth delay and Gedeihstörung.

  • The majority of cases are found during childhood, but some who are mildly affected may not be detected until late adulthood:
    

    • Gallensteine occasionally present in childhood, but usually after the first decade of life. There may be right upper quadrant tenderness and mild-to-moderate Splenomegalie.

    • Erwachsene können chronische Beingulzer haben.

  Differentialdiagnose

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  Andere Ursachen der hämolytischen Anämie.
  

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  Untersuchungen

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  • Haemoglobin concentration varies with severity of deficiency:
    

    • Anämie ist normochrom und makrozytär.

    • Der Retikulozytenanteil ist um 5-15 % erhöht.

    • Leukozyten- und Thrombozytenzahlen können leicht erhöht sein.

    • Blutbild zeigt Merkmale einer beschleunigten Erythropoese, z. B. kernhaltige rote Blutkörperchen. Die Lebensdauer der Erythrozyten ist mäßig bis stark verkürzt.

    • Hämoglobin-Elektrophorese und die osmotische Fragilität der roten Blutkörperchen sind normal.

  • Indirekte Hyperbilirubinämie spiegelt die Schwere des hämolytischen Prozesses wider. Bilirubinwerte von 100 μmol/L sind nicht ungewöhnlich und können deutlich höher sein.

  • Die genaue Diagnose hängt von der Nachweisung des fehlenden Enzyms ab. Die Messung der Zwischenprodukte im Stoffwechselweg (2,3-DPG und Glucose-6-phosphat) hilft, die Diagnose zu bestätigen.

  Behandlung

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  This is usually supportive in mild-to-moderate cases:
  

  • Bei Neugeborenen liegt der Schwerpunkt der Behandlung auf der Behandlung von Anämie und Hyperbilirubinämie.

  • Bluttransfusionen mit roten Blutkörperchen können notwendig sein, wenn der Hämoglobinwert deutlich sinkt.

  • Some transfusion-dependent patients have benefited from Splenektomie .Dieses Verfahren kann die Anämie verringern (aber keine leichte Anämie verbessern), aber die Hämolyse wird weiterbestehen.⁶

  • Knochenmarktransplantation has been successful.⁷

  Komplikationen

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  • Gallensteine und Gallenwegserkrankungen können auftreten.

  • Bakterielle Sepsis (nach Milzentfernung).

  • Eisenüberladung (from many transfusions).

  Prognose

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  Morbidität und Mortalität stehen im Zusammenhang mit dem Schweregrad der Erkrankung und sind in der Regel die Folge von Komplikationen.
  
  Hydrops fetalis can occur but generally pregnancy outcomes are good, despite sometimes severe declines in haemoglobin during pregnancy.⁸

  Prävention

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  • DNA-Analyse ist aufgrund der Vielzahl möglicher Genmutationen eingeschränkt. Sie ist wertvoller, wenn die Mutation bekannt ist.

  • Pränatale Enzymtests sind nicht nützlich, da eine große Menge fetalen Blutes erforderlich ist und der Test eine hohe Rate an falsch-negativen Ergebnissen aufweist.⁹