Cholestase

Was ist Cholestase?¹

Gallenflüssigkeit ist eine Sekretion primärer Hepatozyten. Sie wird kontinuierlich produziert, aber zwischen den Mahlzeiten in der Gallenblase gespeichert. Etwa 0,5 Liter Gallenflüssigkeit gelangen täglich in den Zwölffingerdarm.

Cholestase ist definiert als: "SStauung oder eine deutliche Verringerung der Gallenproduktion und -fluss. Cholestase kann auf eine Funktionsstörung der Hepatozyten bei der Sekretion von Galle und/oder auf eine Blockade auf jeder Ebene des exkretorischen Weges der Galle zurückzuführen sein, vom Niveau der hepatischen Parenchymzellen an der basolateralen (sinusoidalen) Membran der Hepatozyten bis zur Papille von Vater im Duodenum."²

Es gibt mehrere klinisch bedeutende Spätfolgen, die zur klinischen Präsentation beitragen:

• Zurückhaltung von konjugiertem Bilirubin und dessen Rückfluss ins Serum.

• Erhöhte Serumkonzentration von unconjugiertem Bilirubin.

• .

Die Ursachen für Cholestase lassen sich grob in zwei Kategorien einteilen:

• Diejenigen, bei denen eine mechanische Blockade im Leitungssystem vorliegt – obstruktive oder extrahepatische Cholestase.³

• Diejenigen, bei denen Störungen bei der Gallenbildung auftreten – hepatocelluläre oder intrahepatische Cholestase.⁴

Der Begriff obstruktive Gelbsucht wird üblicherweise verwendet, um extrahepatische Cholestase zu beschreiben. Sehen Sie sich die Liste der assoziierten Krankheiten an, um die Ursachen der Cholestase zu erkennen, und folgen Sie den Links, um mehr darüber zu erfahren.

See the separate Gelbsucht article.

• Dies bezieht sich im Allgemeinen auf die Epidemiologie der zugrunde liegenden Erkrankungen. Extrahepatische Cholestase macht 70 % aller Cholestase-Fälle aus.

• Men and women are equally affected by cholestasis. Obstetrische Cholestase, Gallengangsatresie und medikamenteninduzierte Cholestase tritt häufiger bei Frauen auf.⁶

• Neugeborene und Säuglinge sind anfälliger und entwickeln eher Cholestase aufgrund der Unreife der Leber.

Anamnese

Wenn Sie mit Patienten konfrontiert werden, bei denen eine Cholestase vorliegen könnte, erkundigen Sie sich nach Folgendem:⁵

• Gelbsucht - entsteht als Folge erhöhter serumkonjugierter Bilirubinwerte.⁷ Ask about duration if known.

• Blasse Stühle und dunkler Urin – Blasse Stühle treten auf, wenn kein Bilirubin den Magen-Darm-Trakt erreicht, und dunkler Urin entsteht durch Rückfluss von konjugiertem Bilirubin ins Blut, das im Urin ausgeschieden wird. Beide Merkmale deuten auf Cholestase hin.

• Bauchschmerzen.

• Fieber – deutet auf eine Infektion oder Cholezystitis hin.

• Juckreiz – zeigt sich durch Kratzspuren (Exkoration). Dies ist ein häufiges, aber nicht universelles Merkmal (von nicht vorhanden bis stark behindernd), dessen genaue Pathophysiologie nicht eindeutig verstanden ist.⁸ There may be secondary skin infections if scratching is severe and, in children, there may be associated poor sleep, attention deficits, poor school performance and a form of hyperkinesis that may have importance regarding energy balance.
  NB: Die Fähigkeit, sich zu kratzen, entwickelt sich in den ersten 14 Monaten des Lebens, und daher kann das sehr kleine Baby möglicherweise den Juckreiz bei Cholestase spüren, aber nichts dagegen tun. Diese Kinder kratzen sich in der Regel, sobald sich ihre Fähigkeiten entwickeln, beginnend im Alter von etwa 6 oder 7 Monaten. In der Zwischenzeit kann das Baby unglücklich, reizbar sein und Schwierigkeiten beim Sozialverhalten haben.

• Kinder – können die oben genannten Symptome haben, aber auch Wachstumsstörungen (aufgrund von Malabsorption, Anorexie, schlechter Nährstoffverwertung), Hinweise auf hormonelle Störungen und sekundäre Gewebeschäden.

• Medication and travel - take a full travel and drug history, including the use of herbal remedies and over-the-counter preparations.

Untersuchung⁵

Suche nach Folgendem:

• Uhrglasnägel.

• Icterus – Hautjau ist normalerweise bei Serumkonzentrationen von etwa 85,5 μmol/L sichtbar, aber Sklerenikterus kann bereits bei Konzentrationen von 34,2 μmol/L auftreten.

• Fieber – deutet auf eine Infektion oder Cholezystitis hin.

• Bauchschmerzen – insbesondere im rechten Oberbauch (RUQ).

• Lebervergrößerung – falls ja, schätzen Sie die Größe, Regelmäßigkeit und das Vorhandensein von Druckempfindlichkeit.

• Splenomegalie – dies deutet auf die Entwicklung eines portalen Hochdrucks hin.

• Fühlbare oder schmerzempfindliche Gallenblase.

• Hypercholesterinämie.¹ This is a feature in some types of cholestasis. Unless there is long-standing disease or previous cardiovascular disease, there may not be any clinical manifestations of this (particularly in children). Alternatively, xanthomas may be found - look particularly in the palmar creases, below the breast, on the neck and, in the young child, in the nappy area.

At this stage if the patient is acutely unwell (eg, superimposed infections, dehydration and/or akutes Nierenversagen) Dann sollte eine sofortige Überweisung ins Krankenhaus zur Aufnahme und weiteren Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient nicht akut krank ist, ist es angemessen, Untersuchungen zu organisieren und den Überweisung zu den Hepatologen als ambulante Maßnahme vorzunehmen.

The history and examination may give some clues as to the likelihood of cholestasis but this can only be confirmed on the basis of LFTs - these will classically show an elevated serum bilirubin in proportion to the duration of the cholestasis, markedly raised serum alkaline phosphatase to >3 times its normal upper limit and raised gamma-glutamyltransferase (gamma-GT), compared with the transaminases.

Beachten Sie jedoch, dass die Raten der Gallenbildung und des Gallenflusses tatsächlich nicht gemessen werden können. Daher konzentrieren sich die Untersuchungen auf die Bestimmung der Serumkonzentrationen von Substanzen, die in die Galle abgegeben werden, sowie auf bildgebende Verfahren der Strukturen, die an der Sekretion der Galle beteiligt sind.

Labor- und Leberfunktionstests

Die Serumkonzentrationen von konjugiertem Bilirubin und Gallensäuren sind die am häufigsten gemessenen Parameter. Da diese bei verschiedenen cholestatischen Erkrankungen unterschiedlich zurückgehalten werden, können ihre relativen Werte bei der Diagnose der Cholestase helfen. Das Serumbilirubin wird zur Überwachung des Fortschreitens herangezogen. Weitere Befunde umfassen typischerweise:

• Ein hoher alkalischer Phosphatase- und Gamma-GT-Wert bei nahezu allen obstruktiven Erkrankungen und vielen hepatocellulären Erkrankungen. Serum-Transaminasen sind ebenfalls bei obstruktiver Cholestase erhöht und, in geringerem Maße, bei hepatocellulären Erkrankungen.

• Erhöhte Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) deuten auf ein eher hepatocelluläres Bild hin.

• Serumalbumin und Globulin verändern sich in der akuten Phase kaum, aber Albumin wird abnehmen und Globulin zunehmen bei chronischen Erkrankungen.

• Hyperlipidämie wird auch bei einigen Formen der Cholestase beobachtet, bei denen die Fähigkeit, Cholesterin abzubauen und auszuscheiden, beeinträchtigt ist. Es gibt ein Bild von Hypercholesterinämie mit einem normalen oder niedrigen HDL-Cholesterin.

• U&E und Kreatinin – Akutes Nierenversagen könnte vorliegen.

• Ein hämatologisches Screening kann Anämie (bei Malignität) und eine erhöhte weiße Blutkörperchenzahl (Infektion - z.B. aufsteigende Cholangitis) zeigen. Cholestase führt zu abnormal geformten Zellen, und es kann ein Vitamin-K-Mangel vorliegen. Retikulozytose deutet auf prähepatisches Ikterus hin, und es ist ratsam, die Prothrombinzeit zu überprüfen.

Weitere Untersuchungen können die folgenden umfassen (einige auf Wunsch der Spezialisten):

• Weitere Blutuntersuchungen – z. B. Autoantikörpertest, Hepatitis-Screening, Blutkulturen.

• Endoscopic retrograde cholangiography (ERCP - no dilated ducts seen on ultrasound scan) and percutaneous transhepatic cholangiography (PTC - dilated ducts seen on ultrasound scan) will provide insight into the cause of the obstruction.

• Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) – Dies ist eine nicht-invasive Untersuchung, die Informationen über die hepatobiliären und pankreatischen Systeme liefert.

• CT-Scan may provide some useful information and can complement ultrasonography, particularly in obese individuals where the latter may be challenging.

• Leberbiopsie is the single most useful test but it carries risks and many diagnoses can be made before a biopsy is considered.

• Wo Tumoren gefunden werden, sind Röntgenaufnahmen des Brustkorbs ± CT erforderlich, um Hinweise auf Ausbreitung oder den Primärfokus zu suchen.

Erstbildgebung

Die erste Bildgebung sollte eine Ultraschalluntersuchung umfassen, um eine obstruktive Lebererkrankung zu erkennen; je nach Ergebnis kann eine weitere Untersuchung sinnvoll sein.

Beachten Sie, dass akut erkrankte Patienten – z. B. Gelbsucht, Bauchschmerzen und Fieber – eine Bauchaufnahme zur Suche nach Aerobilie oder lokalisiertem Ileus erhalten können.

Wenn die Blutuntersuchungen Cholestase bestätigen, sollten diese zusammen mit den vorliegenden Symptomen überprüft werden, um eine Differentialdiagnose zu stellen, die die folgenden umfassen könnte.

Im Allgemeinen ist die Differenzialdiagnose der Cholestase bei Neugeborenen und Säuglingen viel umfangreicher als bei älteren Kindern und Erwachsenen, da die unreife Leber gegenüber Verletzungen relativ empfindlich ist und ihre Reaktion begrenzter ist. Zum Beispiel kann bei Säuglingen Cholestase durch gramnegative Sepsis, Herzinsuffizienz, Stoffwechselerkrankungen oder Exposition gegenüber kaum toxischen Substanzen entstehen. Es ist daher ratsam, bei diesen Patienten über die Leber hinaus nach einer Ursache zu suchen.

Obstruktive Cholestase³

This is usually as a result of a physical obstruction; the most common causes are Gallensteinen und Karzinom des Kopfes der Bauchspeicheldrüse. However, paucity of the ducts (eg, very small bile ducts such as in Alagille's syndrome - an autosomal dominant disorder associated with abnormalities of the liver, heart, skeleton, eye, and kidneys and a characteristic facial appearance) may lead to a functional obstruction.⁹ Causes of cholestasis can be subdivided into:

• Verstopfung des Lumens des Gallengangs, wie Gallensteinen, parasitär (z. B. Echinokokkose oder Rundwürmer) oder iatrogen (z. B. nach Cholangiographie).

• Verstopfung innerhalb der Wand des Gallengangs – sklerosierende Cholangitis, andere Arten von Cholangitis (z.B. infektiöse Cholangitis oder im Zusammenhang mit Langerhans-Zell-Histiozytose), Cholangiokarzinom, traumatische Verengung und angeborene Verengung (z.B. biliäre Atresie, choledochale Zysten).

• Obstruction outside the bile duct, pressing into it, such as Karzinom des Kopfes der Bauchspeicheldrüse or of the ampulla of Vater, Pankreatitis, porta hepatis tumours and chronic Duodenalulkus.

hepatozelluläre Cholestase

The most common causes are Leberzirrhose and drug reactions (eg, phenothiazines, chlorpromazine, erythromycin, gold salts, anabolic steroids) but other causes include:

• Sklerosierende Cholangitis.

• Virale oder alkoholische Hepatitis.

• Septikämie.

• Primäre biliäre Zirrhose.

• Alpha-1-Antitrypsin-Mangel.

• Erbfehler bei der Gallensäuresynthese.

• Cholestase im Zusammenhang mit totaler parenteraler Ernährung (TPN).¹⁰

• There are more uncommon causes of hepatocellular cholestasis, including Dubin-Johnson-Syndrom, Sichelzellenanämie¹¹ , benign recurrent intrahepatic cholestasis, Hodgkin's disease: mechanism unknown, inspissated bile in zystische Fibrose, erythropoietic protoporphyria - may cause precipitation of protoporphyrins in canalicular ducts, progressive familial intrahepatic cholestasis and Caroli's disease. Benign Intrahepatische Cholestase in der Schwangerschaft⁴ falls into this category.

Gelbsucht nicht aufgrund von Cholestase

• Unkonjugierte Hyperbilirubinämie.

• Dubin-Johnson-Syndrom.

• Rotor-Syndrom.

• Karoteneämie.

Dunkler Urin nicht aufgrund von Bilirubinurie

• Hämaturie.

• Medikamenteneinnahme.

• Dehydrierung.

Juckreiz nicht durch Cholestase verursacht

Viele Ursachen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf):

• Atopische Erkrankung.

• Medikamenteneinnahme.

• Verhaltensstörung.

Wiederbelebung und Stabilisierung des akut erkrankten Patienten sollten die erste Priorität haben, falls relevant.

Following this, management depends on the underlying problem. Cholestasis per se is not responsive to medical treatment.⁵ The underlying cause has to be sought and addressed. Similarly, it is worth noting that some of the secondary effects of cholestasis that would usually be managed successfully with conventional treatment are not responsive and only resolve with treatment of the underlying cause of cholestasis. This includes:

• Der Juckreiz bei Cholestase, der nicht durch Histamine vermittelt wird, ist daher durch Antihistaminika nicht wirksam. Die Richtlinien der Europäischen Vereinigung für die Leberforschung (EASL) empfehlen Folgendes:¹²

  • Gallensequestranten.

  • Rifampicin.

  • Orale Opioid-Antagonisten (Naltrexon und Nalmefen) werden als dritthilfemaßnahme eingesetzt, da sie das Juckreizgefühl verringern können.

  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (z. B. Sertralin) und Gabapentin werden empirisch zur Behandlung des cholestatischen Juckreizes eingesetzt, typischerweise bei Patienten mit Juckreiz, der auf andere Medikamente nicht anspricht.

• Das asthmaartige Bild, das bei diesen Patienten manchmal auftritt.

• Hypercholesterinämie - dietary measures will do little positive and may be counterproductive, particularly in children where cholestasis may give rise to secondary malnutrition. These patients have complex dietary needs, especially where the disease is long-standing and particularly in the paediatric population. Whilst the fat intake needs to be reduced, the protein and calorie intake needs to be maintained. There may also be problems in the assimilation of fat-soluble vitamins (A, D, E, K). It is advisable to involve a dietician at an early stage.

• Osteopenie sollte bei Patienten mit chronischer Cholestase ausgeschlossen werden (siehe 'Komplikationen' unten).¹³ If this is present, bisphosphonates are the drugs of choice.

• Im Jahr 2022 empfahl das National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Odevixibat als Behandlungsoption bei progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase (PFIC) bei Personen ab 6 Monaten einzusetzen.¹⁴

• Die Rückhaltung von Gallensäuren führt zu Schäden an Zellmembranen im ganzen Körper, wobei Hepatozyten am stärksten betroffen sind (und somit das Problem verschärft wird). Daher kann Cholestase zu sekundären Lebererkrankungen wie hepatischer Fibrose führen.

• Eine gut beschriebene periphere Komplikation der chronischen Cholestase ist die metabolische Knochenerkrankung (Osteopenie, Osteoporose und gelegentlich Osteomalazie) – manchmal auch als hepatische Osteodystrophie bezeichnet.¹³

• Blutungsneigungen – insbesondere Nasenbluten (die lebensbedrohlich sein können) – betreffen die pädiatrische Patientengruppe.¹⁵

• Personen mit chronischer Cholestase können ein asthmaartiges Keuchen entwickeln, das auf herkömmliche Asthmatherapie nicht anspricht und mit der Behandlung der Cholestase verschwindet.¹⁶

• Es kann zu Komplikationen bei diagnostischen Verfahren kommen (z. B. Cholangitis nach ERCP, Blutungen nach Biopsie).