Intrahepatische Cholestase der Schwangerschaft

Intrahepatische Cholestase der Schwangerschaft (ICP) ist die häufigste leberbedingte Störung im Zusammenhang mit Schwangerschaft bei Frauen. Sie entwickelt sich normalerweise im dritten Trimester der Schwangerschaft und äußert sich durch Juckreiz sowie erhöhte Werte von Gallensäuren und/oder Alanin-Aminotransferase. Die zugrunde liegende Ursache ist nicht bekannt, besteht jedoch wahrscheinlich aus einer Kombination von genetischen und umweltbedingten Faktoren.

Die Bedeutung von ICP bezieht sich auf die Risiken, die mit diesem Zustand verbunden sind:

• Es besteht ein erhöhtes Risiko für intrauterinen Tod. Bei Einlingsschwangerschaften wird die Häufigkeit von Totgeburten mit 0,13 % von 2.310 Fällen von intrahepatischer Schwangerschaftscholestase bei Frauen mit einem Gesamtgallensäurespiegel im Serum von weniger als 40 μmol/L angegeben, aber 0,28 % von 1.412 Fällen mit Gesamtgallensäuren von 40-99 μmol/L und 3,44 % von 524 Fällen für Gallensäuren von 100 μmol/L oder mehr.¹

• ICP erhöht das Risiko von Frühgeburt (20-60%), intrauterine Asphyxie (bis zu 44%), Mekoniumfärbung des Fruchtwassers und fetale Bradykardie.²

• Mütterliche Morbidität aufgrund von starkem Juckreiz und Schlafmangel.

Epidemiologie

Die Inzidenz und Prävalenz von ICP variiert je nach ethnischer Zugehörigkeit und geografischer Verteilung. Die Inzidenzrate von ICP liegt zwischen 0,2 % und 2 % der Schwangerschaften. Es ist häufiger auf den südamerikanischen und nordeuropäischen Kontinenten. Forschungen haben ICP in 0,2 % bis 0,3 % der Schwangerschaften in den USA beschrieben.³

Genetische Anfälligkeit und Fortpflanzungshormone, insbesondere Östrogen, sind die Hauptfaktoren, die zur Entwicklung der intrahepatischen Cholestase in der Schwangerschaft beitragen.

Risikofaktoren

• Vergangene Geschichte der Schwangerschaftscholestase. Sie neigt dazu, in 45-90% der nachfolgenden Schwangerschaften in einer schwereren Form wieder aufzutreten.²

• Familiäre Vorgeschichte von Schwangerschaftscholestase - zum Beispiel, Mutter.

• Mehrlingsschwangerschaft.

• Vorhandensein von Gallensteine.

• Hepatitis C.

Präsentation

ICP tritt normalerweise im späten zweiten Trimester bis zum frühen dritten Trimester auf. Die häufigste Beschwerde ist generalisierter intensiver Juckreiz, der normalerweise nach der 30. Schwangerschaftswoche beginnt. Juckreiz kann häufiger in den Handflächen und Fußsohlen auftreten und ist typischerweise nachts schlimmer.
Andere Symptome der Cholestase, wie Übelkeit, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Schmerzen im rechten oberen Quadranten, dunkler Urin und heller Stuhl, können vorhanden sein.

Klinischer Ikterus ist selten, kann jedoch bei etwa 15% der Patienten nach 1-4 Wochen nach Beginn des Pruritus auftreten.⁴

Einige Patienten klagen auch über Schlaflosigkeit infolge von Juckreiz. Im Allgemeinen ist die körperliche Untersuchung unauffällig, abgesehen von Kratzspuren auf der Haut durch Juckreiz. Juckreiz ist ein Hauptsymptom der ICP und kann biochemischen Anomalien vorausgehen.

Manchmal werden bei ICP-Patienten fettige Stühle aufgrund von Absorptionsstörungen, insbesondere Lipidmalabsorption, beobachtet. Infolgedessen entwickeln sich Mängel an fettlöslichen Vitaminen, einschließlich Vitamin K, was möglicherweise zu verlängerten Prothrombinzeiten führt und perinatale Blutungen sowie Blutungen in das fetale zentrale Nervensystem (ZNS) verursacht.²

Die Morbiditätsrate steigt mit dem Alter und der Mehrlingsschwangerschaft.⁵

Untersuchungen

• Der empfindlichste und spezifischste Marker für ICP ist die Gesamtserumgallensäure mit einem Grenzwert von 10 Mikromol/L. Die meisten Studien verwenden einen oberen Grenzwert für Gallensäuren zwischen 10 und 14 Mikromol/L zur Diagnose von ICP.

• Das Risiko für fetale Komplikationen steigt bei schwerer Cholestase mit erhöhten Serum-Gallensäurespiegeln, normalerweise über 40 Mikromol/L. Nüchternblutproben sollten verwendet werden, um den Gesamtgallensäurespiegel zu überprüfen, da dieser im postprandialen Zustand erhöht sein kann.

• Postprandiale Werte von über 100 Mikromol/L sind mit extrem hohen Risiken für Totgeburten verbunden.

• Andere Leberfunktionstests, einschließlich Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST), sind in der Regel leicht erhöht und überschreiten in der Schwangerschaft nicht das Doppelte des oberen Normwertes.

• Serum-Alkalische Phosphatase kann physiologisch erhöht sein - manchmal bis zu viermal über dem oberen Normalwert - aber dies hat wenig diagnostische Bedeutung bei ICP.

• Erhöhtes Bilirubin kann in 25% der Fälle auftreten, überschreitet jedoch selten 6 mg/dL.

• Eine hohe Prothrombinzeit kann aufgrund eines Vitamin-K-Mangels (verringerte fettlösliche Vitamine) auftreten, aber postpartale Blutungen sind selten.

Differentialdiagnose

Andere klinische Zustände, die die Leber in der Schwangerschaft betreffen, umfassen:

• Hyperemesis gravidarum.

• Präeklampsie und HELLP-Syndrom (= haemolysis, elevated LLeberenzyme, Low Thrombozytenzahl).

• Akute Schwangerschaftsfettleber.

• Chronische Lebererkrankungen, einschließlich cholestatischer Lebererkrankung, Autoimmunhepatitis, und Morbus Wilson, und virale Hepatitis kann auch in der Schwangerschaft auftreten.

Bedingungen, die Juckreiz verursachen, umfassen:⁶

• Pemphigoid gestationis.

• Schwangerschaftsjuckreiz.

• Prurigo in der Schwangerschaft.

• Atopische Dermatitis.

• Allergische Reaktionen.

Siehe auch den separaten Artikel Gelbsucht in der Schwangerschaft.

Behandlung

Überwachung

LFTs sollten wöchentlich überwacht werden. Wenn sie sich normalisieren oder stark ansteigen (in die 100er), muss die Diagnose überarbeitet werden. Nach der Entbindung sollte mindestens 10 Tage gewartet werden, bevor erneut überprüft wird, um den verwirrenden Faktor der normalen Schwankungen der LFTs in dieser Zeit nach normalen Schwangerschaften zu vermeiden. Es gibt derzeit keine Richtlinien bezüglich spezifischer fetaler Überwachung, die die oben beschriebenen Risiken verringern könnten.

Behandlung

Topische Emollientien sind sowohl für die Mutter als auch für das Baby sicher, aber ihre Wirksamkeit ist nicht bewiesen.

Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist das Rückgrat der medizinischen Versorgung.⁷Obwohl es einen relativ geringen Einfluss auf die Symptome hat, wurde gezeigt, dass es den fetalen Schaden bei Frauen mit hohen Gallensäurekonzentrationen verringert.⁸

Ein Artikel aus dem Jahr 2021 in The Lancet (Gastroenterology and Hepatology) war eine Meta-Analyse individueller Patientendaten unter Verwendung von Daten aus knapp 7000 Schwangerschaften. Dabei wurden Frauen mit einer Einlingsschwangerschaft mit maximalen Serum-Gallensäuren ≥40µmol/L mit denen verglichen, deren Gallensäuren unter dieser Konzentration lagen.

Die mit UDCA behandelten Personen wurden mit denen verglichen, die keine Behandlung erhielten. Frauen mit Serum-Gallensäuren ≥40µmol/L hatten signifikant erhöhte Raten von spontanen Frühgeburten, wenn sie nicht behandelt wurden, aber wenn sie mit UDCA behandelt wurden, war die Rate der spontanen Frühgeburten reduziert.⁷

Personen mit Serum-Gallensäuren <40µmol/L hatten kein erhöhtes Risiko für eine spontane Frühgeburt, und UDCA hatte darauf keinen Einfluss.

Vitamin K kann angeboten werden (tägliche Ergänzung einer wasserlöslichen Zubereitung), insbesondere bei Steatorrhoe oder einer Verlängerung der Prothrombinzeit. Dexamethason wurde in kleinen klinischen Studien untersucht, wird jedoch aufgrund negativer neurologischer Auswirkungen auf den Fötus/Neugeborenen nicht empfohlen.

Die Europäische Vereinigung zur Erforschung der Leber veröffentlichte im September 2023 Richtlinien zur Behandlung der Schwangerschaftscholestase.⁸ Sie empfahlen dringend, die Konzentrationen von Serum-Gallensäuren zu testen, um Schwangerschaften mit dem höchsten Risiko zu identifizieren. Sie empfehlen wöchentliche Tests (mindestens) für Frauen mit bestätigter ICP, um diejenigen mit Gallensäurekonzentrationen von 40µmol/L oder mehr zu identifizieren. Bei Frauen mit postprandialen Werten von 100µmol/L oder mehr ist ihr Risiko für eine Totgeburt nach 35 Schwangerschaftswochen sehr hoch, und eine elektive Entbindung in der 35. Woche wird dringend empfohlen. Bei Frauen mit intrahepatischer Schwangerschaftscholestase und Serum-Gallensäurekonzentrationen ≥40 μmol/L wird dringend geraten, Ursodeoxycholsäure als Behandlung anzubieten, um das Risiko einer spontanen Frühgeburt zu verringern; es kann auch einen Schutz gegen Totgeburt bieten.

Zusätzliche Therapien, die den maternalen Pruritus verbessern können, können in Betracht gezogen werden, zum Beispiel Rifampicin, Cholestyramin, Guarkernmehl und Aktivkohle, aber die derzeitigen Beweise zur Unterstützung ihrer Anwendung sind begrenzt.⁸

Zum Zeitpunkt des Schreibens ist die RCOG-Richtlinie nicht im Einklang mit diesen Daten und wird überarbeitet.

Entbindung

Obwohl es begrenzte Beweise für eine frühe Entbindung bei allen Frauen mit ICP gibt, wird eine Entbindung in der 35. Woche für Frauen mit Gallensalzkonzentrationen von 100µmol/L oder mehr empfohlen.⁸

Prognose

Dies ist ein Zustand, der sich nach der Entbindung spontan bessern sollte.⁶ Die Nachsorge sollte lange genug dauern, um eine Normalisierung der Leberfunktionstests (LFTs) sicherzustellen, und es ist sinnvoll, die LFTs nach sechs Wochen zu überprüfen. Wenn sich nach sechs Monaten keine Verbesserung zeigt, ist eine weitere fachärztliche Beratung erforderlich. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass ein erhebliches Risiko eines Rückfalls besteht. Es besteht ein erhöhtes Risiko für ungünstige fetale Ergebnisse.