Intrahepatische Cholestase in der Schwangerschaft

Die intrahepatische Cholestase der Schwangerschaft (ICP) ist die häufigste schwangerschaftsbedingte Lebererkrankung bei Frauen. Sie entwickelt sich in der Regel im dritten Trimester der Schwangerschaft und äußert sich durch Juckreiz sowie erhöhte Gallensäure- und/oder Alanin-Aminotransferase-Werte. Die zugrundeliegende Ursache ist nicht bekannt, aber wahrscheinlich handelt es sich um eine Kombination aus genetischen und umweltbedingten Faktoren.

Die Bedeutung der ICP hängt mit den Risiken zusammen, die mit diesem Zustand verbunden sind:

• Es besteht ein erhöhtes Risiko eines intrauterinen Todes. Für Einlingsschwangerschaften wird die Prävalenz von Totgeburten mit 0,13 % von 2.310 Fällen von intrahepatischer Cholestase in der Schwangerschaft bei Frauen mit Gesamtgallensäuren im Serum von weniger als 40 μmol/L angegeben, aber 0,28 % von 1.412 Fällen mit Gesamtgallensäuren von 40-99 μmol/L und 3,44 % von 524 Fällen bei Gallensäuren von 100 μmol/L oder mehr.¹

• ICP erhöht das Risiko einer Frühgeburt (20-60 %), einer intrauterinen Asphyxie (bis zu 44 %), einer Mekoniumfärbung des Fruchtwassers und einer fetalen Bradykardie.²

• Mütterliche Morbidität aufgrund von starkem Juckreiz und Schlafmangel.

Epidemiologie

Die Inzidenz und Prävalenz der ICP variiert je nach ethnischer Zugehörigkeit und geografischer Verteilung. Die Inzidenzrate der ICP liegt zwischen 0,2 % und 2 % der Schwangerschaften. Sie ist auf dem südamerikanischen und nordeuropäischen Kontinent häufiger anzutreffen. In den USA wurde eine ICP bei 0,2 % bis 0,3 % der Schwangerschaften beschrieben.³

Genetische Anfälligkeit und Fortpflanzungshormone, insbesondere Östrogen, sind die wichtigsten Faktoren, die zur Entwicklung einer intrahepatischen Cholestase in der Schwangerschaft beitragen.

Risikofaktoren

• Vorgeschichte einer geburtshilflichen Cholestase. Sie neigt dazu, in 45-90 % der nachfolgenden Schwangerschaften in einer schwereren Form wieder aufzutreten.²

• Cholestase in der Familie - zum Beispiel bei der Mutter.

• Mehrlingsschwangerschaft.

• Vorhandensein von Gallensteinen.

• Hepatitis C.

Präsentation

Die ICP tritt in der Regel im späten zweiten bis frühen dritten Trimester auf. Die häufigste Beschwerde ist ein generalisierter intensiver Juckreiz, der in der Regel nach der 30. Schwangerschaftswoche beginnt. Der Juckreiz kann häufiger an den Handflächen und Fußsohlen auftreten und ist typischerweise nachts schlimmer.
Andere Symptome der Cholestase wie Übelkeit, Anorexie, Müdigkeit, Schmerzen im rechten oberen Quadranten, dunkler Urin und blasser Stuhl können ebenfalls auftreten.

Eine klinische Gelbsucht ist selten, kann aber bei etwa 15 % der Patienten 1 bis 4 Wochen nach dem Auftreten des Juckreizes auftreten.⁴

Einige Patienten klagen auch über Schlaflosigkeit als Folge des Juckreizes. Im Allgemeinen ist die körperliche Untersuchung unauffällig, abgesehen von Kratzspuren auf der Haut durch Juckreiz. Juckreiz ist ein Kardinalsymptom der ICP und kann biochemischen Anomalien vorausgehen.

Manchmal werden bei ICP-Patienten Fettstühle aufgrund von Absorptionsstörungen, insbesondere Lipid-Malabsorption, beobachtet. Infolgedessen kommt es zu einem Mangel an fettlöslichen Vitaminen, einschließlich Vitamin K, was möglicherweise zu verlängerten Prothrombinzeiten führt und perinatale Blutungen sowie Blutungen in das fötale zentrale Nervensystem (ZNS) verursacht.²

Die Morbiditätsrate steigt mit dem Alter und der Anzahl der Schwangerschaften.⁵

Nachforschungen

• Der empfindlichste und spezifischste Marker für ICP ist die Gesamtgallensäure im Serum mit einem Cut-off-Wert von 10 Mikromol/L. In den meisten Studien wird ein oberer Grenzwert für Gallensäuren zwischen 10 und 14 Mikromol/L für die Diagnose einer ICP verwendet.

• Das Risiko für fetale Komplikationen steigt bei schwerer Cholestase mit erhöhten Gallensäurespiegeln im Serum, in der Regel über 40 Mikromol/L. Nüchternblutproben sollten verwendet werden, um den Gesamtgallensäurespiegel zu bestimmen, da dieser im postprandialen Zustand erhöht sein kann.

• Postprandiale Spiegel von über 100 Mikromol/L sind mit einem extrem hohen Risiko für Totgeburten verbunden.

• Andere Leberfunktionstests, einschließlich Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST), sind in der Regel leicht erhöht und überschreiten in der Schwangerschaft nicht das Zweifache des oberen Grenzwerts.

• Die alkalische Phosphatase im Serum kann physiologisch erhöht sein - mitunter bis zum Vierfachen des oberen Normalwerts -, was jedoch bei ICP wenig diagnostische Bedeutung hat.

• Erhöhtes Bilirubin kann in 25 % der Fälle auftreten, überschreitet aber selten 6 mg/dL.

• Eine erhöhte Prothrombinzeit kann aufgrund eines Vitamin-K-Mangels (Mangel an fettlöslichen Vitaminen) auftreten, eine Nachgeburtsblutung ist jedoch selten.

Differentialdiagnose

Andere klinische Erkrankungen, die die Leber in der Schwangerschaft betreffen, sind:

• Hyperemesis gravidarum.

• Präeklampsie und HELLP-Syndrom (= Hämolyse, erhöhte Leberenzyme, niedrige Blutplättchenzahl).

• Akute Fettleber in der Schwangerschaft.

• Chronische Lebererkrankungen, einschließlich cholestatischer Lebererkrankungen, Autoimmunhepatitis und Morbus Wilson, sowie Virushepatitis können ebenfalls in der Schwangerschaft vorkommen.

Zu den Bedingungen, die Juckreiz verursachen, gehören:⁶

• Pemphigoid gestationis.

• Pruritis gravidarum.

• Prurigo in der Schwangerschaft.

• Atopische Dermatitis.

• Allergische Reaktionen.

Siehe auch den separaten Artikel Gelbsucht in der Schwangerschaft.

Verwaltung

Überwachung

Die LFT-Werte sollten wöchentlich kontrolliert werden. Wenn sie sich wieder normalisieren oder ansteigen (in den 100er-Bereich), muss die Diagnose revidiert werden. Nach der Entbindung sollte mindestens 10 Tage gewartet werden, bevor eine erneute Kontrolle durchgeführt wird, um zu vermeiden, dass die normalen Schwankungen der LFT-Werte während dieser Zeit nach einer normalen Schwangerschaft als Störfaktor wirken. Es gibt keine aktuellen Leitlinien für eine spezifische fetale Überwachung, die die oben beschriebenen Risiken verringern könnte.

Behandlung

Topische Emollients sind für Mutter und Kind sicher, ihre Wirksamkeit ist jedoch nicht bewiesen.

Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist die Hauptstütze der medizinischen Behandlung.⁷Obwohl die Wirkung auf die Symptome relativ gering ist, hat sich gezeigt, dass sie bei Frauen mit hohen Gallensäurekonzentrationen fötale Schäden verringert.⁸

Bei einer 2021 in The Lancet (Gastroenterology and Hepatology) veröffentlichten Arbeit handelte es sich um eine Metaanalyse der Daten einzelner Patientinnen, bei der Daten von knapp 7000 Schwangerschaften verwendet wurden. Dabei wurden Frauen mit einer Einlingsschwangerschaft mit maximalen Serumgallensäuren ≥40µmol/L mit solchen verglichen, deren Gallensäuren unter dieser Konzentration lagen.

Die mit UDCA behandelten Frauen wurden mit denen verglichen, die keine Behandlung erhielten. Frauen mit Gallensäuren im Serum ≥40µmol/L hatten eine signifikant erhöhte Rate an spontanen Frühgeburten, wenn sie nicht behandelt wurden, aber wenn sie mit UDCA behandelt wurden, war die Rate an spontanen Frühgeburten geringer.⁷

Those with serum bile acids <40µmol/L did not have increased risk of spontaneous PTB and UDCA had no impact on this.

Vitamin K kann angeboten werden (täglicher Zusatz eines wasserlöslichen Präparats), insbesondere bei Steatorrhoe oder einer Verlängerung der Prothrombinzeit. Dexamethason wurde in kleinen klinischen Studien untersucht, wird aber aufgrund der negativen neurologischen Auswirkungen auf den Fötus/das Neugeborene nicht empfohlen.

Die European Association for the Study of the Liver veröffentlichte im September 2023 Leitlinien für die Behandlung der geburtshilflichen Cholestase.⁸ Darin wird nachdrücklich empfohlen, die Gallensäurekonzentration im Serum zu testen, um die Schwangerschaften mit dem höchsten Risiko zu ermitteln. Sie empfehlen wöchentliche Tests (als Minimum) für Frauen mit bestätigter ICP, um diejenigen mit Gallensäurekonzentrationen von 40µmol/L oder mehr zu identifizieren. Bei Frauen mit postprandialen Werten von 100µmol/L oder mehr ist das Risiko einer Totgeburt in der 35. Schwangerschaftswoche sehr hoch, und es wird dringend eine Entbindung in der 35. Bei Frauen mit intrahepatischer Cholestase in der Schwangerschaft und einer Gallensäurekonzentration von ≥40 μmol/L wird dringend empfohlen, Ursodeoxycholsäure als Behandlung anzubieten, um das Risiko einer spontanen Frühgeburt zu verringern; sie kann auch vor Totgeburten schützen.

Zusätzliche Therapien, die den mütterlichen Juckreiz verbessern können, können in Betracht gezogen werden, z. B. Rifampicin, Cholestyramin, Guarkernmehl und Aktivkohle, doch gibt es derzeit nur wenige Belege für deren Einsatz.⁸

Zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Dokuments ist der RCOG-Leitfaden nicht mehr auf dem neuesten Stand und wird derzeit neu verfasst.

Lieferung

Zwar gibt es nur begrenzte Hinweise auf eine frühzeitige Entbindung bei allen Frauen mit ICP, doch ist eine Entbindung in der 35. Woche bei Frauen mit Gallensalzkonzentrationen von 100µmol/L oder mehr ratsam.⁸

Prognose

Dies ist ein Zustand, der sich nach der Geburt spontan einstellen sollte.⁶ Die Nachbeobachtungszeit sollte lang genug sein, um eine Normalisierung der LFT-Werte zu gewährleisten, und es ist sinnvoll, die LFT-Werte nach sechs Wochen zu überprüfen. Wenn nach sechs Monaten noch keine Besserung eingetreten ist, müssen weitere Spezialisten hinzugezogen werden. Die Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass ein erhebliches Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit besteht. Es besteht ein erhöhtes Risiko für einen ungünstigen fetalen Ausgang.