Gestagene

Synonyme: Gestagene, Progestagene

Was ist Progesteron?

Progesteron ist eines der natürlich vorkommenden Sexualhormone. Es wird von den Eierstöcken im Rahmen des Menstruationszyklus ausgeschüttet. Es wurde erstmals 1934 von Butenandt isoliert.

Was sind Gestagene?

Progestogene sind synthetische Formen von Progesteron.

Gestagene wurden entwickelt, weil Progesteron nicht oral aufgenommen werden konnte, obwohl es inzwischen eine Methode gibt, Progesteron durch Mikroionisierung zu verarbeiten (Utrogestan®). Es gibt Hinweise darauf, dass mikronisiertes Progesteron als Teil einer Hormonersatztherapie (HRT) sicherer ist als synthetische Progesterone.^{1 2}

Arten von Progestogenen³

Synthetische Gestagene werden in zwei Hauptgruppen unterteilt:

• Progesteron-Analoga:

  • Dydrogesteron.

  • 17-OH-Progesteron-Gruppe: Medroxyprogesteronacetat und Cyproteronacetat.

  • 19-Nor-Progesteron-Gruppe: Nomegestrolacetat (NOMAC), Trimegeston, Promegeston.

• Testosteron-Analoga:

  • Estranen: Norethisteron.

  • Estrane/pregnane: dienogest.

  • Gonane: Norgestrel und Levonorgestrel (das aktive Isomer von Norgestrel), Desogestrel, Norgestimat und Gestodene.

Progesteron und seine synthetischen Analoga sind weniger androgen als die Testosteron-Analoga.

Dienogest wird als Hybrid-Progestogen bezeichnet. Es ist ein Testosteron-Derivat, das jedoch wie Drospirenon, das sich von Spironolacton ableitet, keine androgene, sondern eine teilweise antiandrogene Wirkung hat.

Wie verabreicht man Gestagene?

• Tabletten (oft in Kombination mit einem Östrogen).

• Depot: Medroxyprogesteronacetat (DMPA) ist als intramuskuläre (Depo-provera®) oder subkutane (Sayana Press®) Injektion erhältlich. Norethisteron-Enantat (Noristerat®) wird selten verwendet.

• Implantate - Etonogestrol-Implantat (Nexplanon®).

• Intrauterinpessare (IUS) mit langsam freigesetztem Levonorgestrel - Mirena® und Jaydess®.

• Vaginalgel, Zäpfchen und Injektionen von Progesteron können für eine Vielzahl von Indikationen verwendet werden, darunter Unfruchtbarkeit, Hormonersatztherapie und starke Menstruationsblutungen.⁴

• Progesteroncreme: Nicht reguliertes bioidentisches Progesteron wird in Cremeform vermarktet; es ist im Vereinigten Königreich nicht zugelassen. Zu den schwerwiegenden Bedenken hinsichtlich der Verwendung von Progesteroncreme gehören irreführende Behauptungen über die Wirksamkeit und Sicherheit sowie die unterschiedliche Reinheit und Potenz.^{5 6 7}

Kontraindikationen⁸

Im BNF sind die folgenden Gegenanzeigen für Gestagene aufgeführt:

Akute Porphyrie, Brustkrebs, Genitalkrebs, idiopathische Gelbsucht in der Schwangerschaft, Pemphigoid gestationis, starker Juckreiz in der Schwangerschaft, Thromboembolie in der Vorgeschichte, verpasste Fehlgeburt, Thrombophlebitis, nicht diagnostizierte vaginale Blutungen.

In der täglichen Praxis werden sie jedoch häufig bei Frauen eingesetzt, die einige dieser Kontraindikationen haben - so kann beispielsweise eine Pille auf Gestagenbasis zur Empfängnisverhütung bei einer Frau eingesetzt werden, die aufgrund einer Thromboembolie in der Vorgeschichte keine östrogenbasierte Verhütung anwenden kann. Wie immer sollte die klinische Beurteilung herangezogen werden, und es sollten ausführlichere, auf die zu behandelnde Erkrankung zugeschnittene Leitlinien konsultiert werden.

Gestagene zur Empfängnisverhütung oder HRT sind bei Frauen mit Brustkrebs in der Vorgeschichte in der Regel kontraindiziert; es handelt sich um eine hormonell empfindliche Erkrankung, und die Prognose kann durch jede hormonelle Verhütungsmethode beeinflusst werden. Die Entscheidung, eine hormonelle Empfängnisverhütung einzuleiten, sollte in Absprache mit dem örtlichen Onkologenteam getroffen werden, und aus medizinisch-rechtlichen Gründen wäre es sinnvoll, dieses Gespräch schriftlich zu führen.⁹

Wozu werden Gestagene eingesetzt?

Menstruationsstörungen

• Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom, die vier oder weniger Perioden pro Jahr haben, kann ein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs bestehen; es wird empfohlen, jeden Monat eine Entzugsblutung mit zyklischem Gestagen herbeizuführen (oder eine kombinierte hormonelle Empfängnisverhütung (CHC) oder ein Levonorgestrel freisetzendes IUS zu verwenden, wenn eine Empfängnisverhütung gewünscht wird).¹⁰

• Bei starken Menstruationsblutungen ist ein Levonorgestrel freisetzendes IUS die erste Wahl, wenn eine medikamentöse Behandlung angebracht ist.¹¹

• Bei dysfunktionellen Uterusblutungen können Gestagene mit oder ohne Östrogene eingesetzt werden. Vor einer Behandlung von dysfunktionalen Uterusblutungen muss möglicherweise sichergestellt werden, dass die Patientin keine atypische Endometriumhyperplasie oder eine Läsion des Gebärmutterhalses hat, insbesondere bei älteren Frauen.

• Zur Verzögerung der Menstruation: Ein Gestagen kann drei Tage vor dem erwarteten Beginn der Menstruation eingenommen und fortgesetzt werden. Die normale Menstruation tritt 2-3 Tage nach dem Absetzen ein.

Empfängnisverhütung¹²

Gestagene werden häufig zur Empfängnisverhütung eingesetzt, da sie eine alternative Form der hormonellen Empfängnisverhütung für Patientinnen darstellen, die für ein CHC nicht geeignet sind. Daher sind sie besonders geeignet für Frauen mit einer Vorgeschichte von:

• Fettleibigkeit.

• Bluthochdruck.

• Diabetes mellitus.

• Venöse Thromboembolien.

• Migräne.

• Starkes Rauchen.

Gestagene sind in vielen Formen erhältlich:

• In Kombination mit Östrogenen bei CHC, bei oraler, transdermaler oder intravaginaler Empfängnisverhütung, wenn Östrogen nicht kontraindiziert ist.

• Alleinige orale Empfängnisverhütung - Pille nur mit Gestagen (POP).

• Levonorgestrel-freisetzende IUS (siehe auch unten).

• Injektionen:

  • Die Anwendung von DMPA erfordert eine umfassende Beratung und Warnung vor Menstruationsstörungen und einer möglichen Verzögerung der Rückkehr zur vollen Fruchtbarkeit. Die Anwendung über zwei Jahre hinaus muss sorgfältig geprüft werden, insbesondere bei Frauen unter 18 Jahren, da sie sich auf die Knochendichte auswirken kann.

  • DMPA (Depo-provera® und Sayana Press®) bietet eine Verhütungsdauer von zwölf Wochen. Weitere Informationen finden Sie im separaten Artikel über injizierbare Gestagen-Verhütungsmittel.

• Implantat: Etonogestrel (Nexplanon®) verhütet bis zu drei Jahre lang, wenn es subkutan implantiert wird.

• Notfallverhütung.

Neben der Anovulation führen Gestagene auch zu einer Verdickung des Gebärmutterhalsschleims, wodurch dieser für Spermien unzugänglich wird. Darüber hinaus führt eine längere Gestagenexposition zu einer reversiblen Atrophie der Gebärmutterschleimhaut, wodurch sich die Chance auf die Einnistung einer befruchteten Eizelle verringert.

IUS

• Das Gestagen wird mit Hilfe eines T-förmigen Geräts, das Levonorgestrel langsam über einen Zeitraum von drei oder fünf Jahren freisetzt, direkt in die Gebärmutter verabreicht.

• Neben der Verwendung als Verhütungsmittel kann Mirena® auch zum Schutz der Gebärmutterschleimhaut im Rahmen einer Hormonersatztherapie (HRT) eingesetzt werden, wobei die Zulassung für vier Jahre gilt (die FSRH-Leitlinien erlauben jedoch eine fünfjährige Anwendung), sowie zur Behandlung starker Menstruationsblutungen. Levosert® ist ebenfalls für starke Menstruationsblutungen zugelassen, jedoch nicht für die Anwendung im Rahmen einer Hormonersatztherapie. Die anderen auf dem Markt befindlichen Hormonspiralen, Jaydess® und Kyleena®, haben nur eine Zulassung für die Empfängnisverhütung.

Siehe den separaten Artikel Intrauterinsystem.

HRT¹³

Siehe auch den separaten Artikel Hormonersatztherapie (einschließlich Nutzen und Risiken).

• Postmenopausale Frauen, die keine Hysterektomie hatten und Östrogene zur HET einnehmen, benötigen ein Gestagen, entweder auf zyklischer oder kontinuierlicher Basis, um eine Hyperplasie des Endometriums und die mögliche Entwicklung von Endometriumkrebs zu verhindern.

• Eine kontinuierliche kombinierte HRT wird für alle Frauen empfohlen, die eine HRT benötigen, sobald sie postmenopausal sind, d. h. ein Jahr nach ihrer letzten Periode oder nachdem sie mindestens ein Jahr lang eine zyklische HRT angewendet haben.

• Es gibt Berichte über Endometriumkrebs bei postmenopausalen Frauen, die unregulierte Progesteroncreme zum Schutz des Endometriums verwendet haben, was vermutlich auf eine unzureichende Progesterondosis zurückzuführen ist.⁵

Endometriose

Siehe auch den separaten Artikel Endometriose. Ein häufig verwendetes Gestagen bei Endometriose ist Medroxyprogesteronacetat, aber die Verwendung eines Levonorgestrel-freisetzenden IUS wird zunehmend befürwortet.¹⁴

• Gestagene haben in mehreren Studien gezeigt, dass sie die Schmerzen bei Endometriose mit minimalen Nebenwirkungen lindern können.

• Einige Theorien besagen, dass Gestagene eine entzündungshemmende Wirkung auf die ektopische Gebärmutterschleimhaut haben.

• Gestagene haben keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeitsrate bei Endometriose.

Akne^{15 16 17}

Einige Gestagene in kombinierten oralen Kontrazeptiva (COCs) sind antiandrogen.

• COCs blockieren die Androgenrezeptoren und die 5-Alpha-Reduktase, die Testosteron in das potentere Dihydrotestosteron umwandelt.

• Es kommt zu einer Androgenblockade in den Talgdrüsen der Haut, was zu einer Verringerung der Talgdrüsenbildung und einer Verbesserung der Akne führt.

• Sie können auch Hirsutismus reduzieren.

• Die Gestagentypen scheinen sich darin zu unterscheiden, inwieweit sie die Produktion, Umwandlung oder Bioverfügbarkeit von Testosteron verhindern.

• COC sollte für Frauen mit Akne in Betracht gezogen werden, die auch eine orale Verhütung wünschen.

Prämenstruelles Syndrom

Gestagen allein wird für Frauen mit prämenstruellem Syndrom (PMS) nicht empfohlen, da seine Wirksamkeit nicht ausreichend belegt ist.^{18 19}

• PMS besteht aus psychischen und körperlichen Symptomen, die mit dem Menstruationszyklus zusammenhängen.

• Die Ätiologie ist unklar.

• In anovulatorischen Zyklen wird sie nicht beobachtet.

• Psychotropika oder die Unterdrückung des Eisprungs sind die wichtigsten pharmakologischen Behandlungen.

Hormonelle Krebstherapie

• Megestrol - Brustkrebs und Endometriumkarzinom (fortgeschrittene Erkrankung). Die Wirksamkeit von Gestagenen ist nicht erwiesen, und die derzeitige Praxis besteht darin, Gestagene mit platin- oder taxanhaltigen Chemotherapeutika zu kombinieren.

• Medroxyprogesteron - Nierenzellkrebs und Prostatakrebs.

• Cyproteronacetat - Prostatakrebs.

Palliative Rolle bei neoplastischen Erkrankungen²⁰

Gestagene regen den Appetit an und führen zu einer Gewichtszunahme bei krebsbedingter Anorexie-Kachexie. Megestrolacetat wird häufig für diese Indikation verwendet, aber der Mechanismus ist weitgehend unbekannt. Es kann ein Risiko für Venenentzündungen und Lungenembolien bestehen.

Nebenwirkungen von Progestagenen

Das Risiko und die Arten von Nebenwirkungen und unerwünschten Wirkungen variieren zwischen den verschiedenen Gestagenen, ihrer Dosierung und den verschiedenen Arten der Verabreichung.

• Außerplanmäßige Blutungen.

• Verstopfung.

• Trockenheit in der Scheide.

• Empfindlichkeit der Brüste.

• Akne.

• Gewichtszunahme (DMPA).

Andere unerwünschte Wirkungen

• Eierstockzysten.

• Das HDL-Cholesterin kann bei Anwenderinnen von DMPA unterdrückt werden.

• Verminderte Glukosetoleranz.

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen - begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass bei Frauen mit gleichzeitigen Risikofaktoren, insbesondere Bluthochdruck, ein geringer Anstieg der kardiovaskulären Ereignisse zu verzeichnen ist.⁹

• Hirsutismus (selten).

• Gelbsucht (selten - kontraindiziert bei Leberfunktionsstörungen).

Es wurde eine Beobachtungsstudie zum Thema Progesteron und Brustkrebsrisiko veröffentlicht. Es zeigte sich, dass ein erhöhtes Brustkrebsrisiko - 20-30 % - bei Frauen unter 50 Jahren besteht, die derzeit oder in letzter Zeit reine Progesteron-Verhütungsmittel verwenden. Dies gilt für alle Formen der reinen Gestagenverhütung - Pille, Implantat, Injektion und Spirale.

Es wurde gezeigt, dass bei Personen, die fünf Jahre lang ausschließlich mit Progesteron verhütet haben, das absolute 15-Jahres-Überschussrisiko für Brustkrebs im Zusammenhang mit der Verwendung oraler Kontrazeptiva zwischen 8 pro 100.000 Anwenderinnen im Alter von 16 bis 20 Jahren und etwa 265 pro 100.000 Anwenderinnen im Alter von 35 bis 39 Jahren liegt.

Berücksichtigt man jedoch, dass das Brustkrebsrisiko bei 20-Jährigen extrem niedrig ist, bleibt dieses zusätzliche Risiko bei reinen Progesteron-Verhütungsmethoden sehr gering. Faktoren wie übermäßiger Alkoholkonsum (erhöht das Brustkrebsrisiko um 20 %) und Fettleibigkeit haben ein ähnlich hohes Brustkrebsrisiko. Eine Schwangerschaft und alle damit verbundenen potenziellen Risiken wie Blutgerinnsel, Schwangerschaftsdiabetes sowie das emotionale Trauma einer ungewollten Schwangerschaft oder eines Abbruchs müssen bei der Beratung berücksichtigt werden.

Das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, nimmt mit dem Alter zu, ist aber immer noch gering. Das zusätzliche Risiko in der Gruppe der 35- bis 39-Jährigen ist immer noch gering. Alle Frauen sollten über die Risiken aufgeklärt werden, wenn sie hormonelle Verhütungsmittel einnehmen.

Für diejenigen, die ein hohes Krebsrisiko haben - diejenigen, die die BRCA-1- oder BRCA-2-Gene tragen oder eine starke familiäre Vorbelastung haben - gibt es noch keine Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko, das bei der Verhütungsberatung besprochen werden sollte.

Derzeit hat sich die Empfehlung, ausschließlich mit Progesteron zu verhüten, nicht geändert, da die Vorteile die Risiken überwiegen.