Nelson-Syndrom

Was ist das Nelson-Syndrom? (Pathophysiologie)¹

Das Nelson-Syndrom ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die auftritt, wenn sich nach einer therapeutischen totalen bilateralen Adrenalektomie (TBA) zur Behandlung des Cushing-Syndroms ein adrenocorticotropes Hormon (ACTH) absondernder Tumor entwickelt.

Morbus Cushing ist die Bezeichnung für ein Hypophysenadenom, das ACTH ausschüttet, auch Kortikotrophinom genannt.

Diese Patienten haben einen hohen Cortisolspiegel, der die Produktion des Corticotrophin-Releasing-Hormons (CRH) aus dem paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus unterdrückt.

Der normale Cortisol-Rückkopplungsmechanismus der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) ist somit gestört, was zu einem Verlust des zirkadianen Rhythmus und einer übermäßigen Cortisolproduktion führt.

Das Cushing-Syndrom wird durch eine kurative transphäroidale Operation (TSS) behandelt.² Wenn dies jedoch nicht möglich ist (z. B. wenn das Kortikotrophinom nicht nachweisbar ist, chirurgisch nicht entfernt werden kann oder wenn es nach einer früheren TSS wieder aufgetreten ist), ist die Adrenalektomie eine Option. Die TBA ist in der Regel kurativ, da sich der Cortisolspiegel nach der Operation schnell wieder normalisiert, aber ihre Anwendung wird durch die Gefahr der Entwicklung des Nelson-Syndroms eingeschränkt.

Die Pathophysiologie des Nelson-Syndroms und die Faktoren, die zu seiner Entstehung führen, sind nur unzureichend bekannt.

Wie häufig ist das Nelson-Syndrom? (Epidemiologie)¹

Das Nelson-Syndrom ist selten. Epidemiologische Informationen sind spärlich, aber die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Inzidenz rückläufig ist und dass moderne Behandlungen dazu beitragen, die Morbidität und Mortalität zu verringern, einschließlich des Einsatzes hochauflösender MRT und empfindlicherer ACTH-Messungen zur Überwachung von Patienten nach TSS.³

Selbst in frühen Serien entwickelten nur 20-40 % der Patienten mit einem Hypophysenadenom, bei denen eine bilaterale Adrenalektomie durchgeführt wurde, das Nelson-Syndrom. Die in späteren Studien berichteten Raten schwanken zwischen 8-29 %.²

Risikofaktoren

• Rascher Anstieg des ACTH nach TSS; ein hoher ACTH-Spiegel ein Jahr nach der Nebennierenresektion gilt als prädiktiv für das Fortschreiten eines kortikotropen Tumors.

• Längere Dauer des Cushing-Syndroms vor der Adrenalektomie.

• Jüngeres Alter: Kinder sind besonders stark gefährdet.

• Eine fehlende Kortisol-Suppression, die bei einem hochdosierten Dexamethasontest vor dem TSS nachgewiesen wurde, kann eine Vorhersage für das spätere Nelson-Syndrom sein.

Erhöhte Cortisolwerte im Urin vor einer Nebennierenresektion sind nicht prädiktiv für die Entwicklung des Nelson-Syndroms. Auch eine unzureichende Zufuhr exogener Steroide nach einer TBA gilt nicht mehr als Risikofaktor.

Symptome des Nelson-Syndroms (Darstellung)¹

Die Anzeichen und Symptome des Nelson-Syndroms sind auf die Auswirkungen des erhöhten ACTH und den Druck des Tumors auf die umliegenden Strukturen zurückzuführen, wodurch die Freisetzung anderer Hypophysenhormone gehemmt wird.

Geschichte - frühe Präsentation

• Hyperpigmentierung tritt bei bis zu 42 % der Menschen auf, selbst wenn sie früh diagnostiziert wird, und ist auf die Wirkung von ACTH auf Melanozyten zurückzuführen.

• Gesichtsfeldausfälle treten bei 10-57 % auf und sollten erfragt werden. Sie können zu schleichend sein, um bemerkt worden zu sein, und eine formelle Untersuchung kann erforderlich sein.

Geschichte - späte Vorlage

• Kopfschmerzen treten bei Hypophysentumoren häufig auf und sind wahrscheinlich das Ergebnis einer Dehnung des Diaphragma sellae. Merkmale eines erhöhten Hirndrucks treten erst spät auf und sind selten, da sie einen Tumor voraussetzen, der groß genug ist, um den Fluss des Liquors (CSF) zu behindern.

• Hypopituitarismus tritt auf, wenn das Hypothalamus-Hypophysen-Pfortadersystem gestört ist oder normales Hypophysengewebe durch den Tumor zerstört wird:
  

  • Sie kann eher partiell als vollständig sein. Der Hypophysenvorderlappen ist häufiger betroffen als der Hypophysenhinterlappen.

  • Oft ist der Hormonmangel unvollständig.

  • Bei Kindern und Jugendlichen sind Wachstum und Pubertätsalter zu beachten. Das Cushing-Syndrom verlangsamt oft das Wachstum bei Kindern, aber durch eine Operation sollte es zurückkehren. Wenn nicht, ist eine Untersuchung erforderlich.

  • Erkundigen Sie sich bei allen Patienten nach Symptomen von Polyurie und Polydypsie (aufgrund von Diabetes insipidus), Hypothyreose und Galaktorrhöe.

  • Bei Frauen kann die Amenorrhoe das erste Anzeichen einer Hypophysenerkrankung sein. Galaktorrhoe ist bei Männern selten, aber Hyperprolaktinämie ist eine Ursache für erektile Dysfunktion.

• Hodenschmerzen. Während der Embryogenese können Zellen der Nebennierenrinde entlang der Abstammungslinie der Keimdrüsen wandern und sogar im Hilum des Hodens abgesondert werden, wodurch Nebennieren-Restgewebe entsteht. Beim Nelson-Syndrom kann dieses Nebennieren-Restgewebe stimuliert werden, und wenn es sich im Hoden befindet, kann es Hodenschmerzen und Oligospermie verursachen. In seltenen Fällen kann das Nebennieren-Restgewebe genügend Cortisol produzieren, um normale Werte zu erzeugen, oder sogar ein Wiederauftreten des Cushing-Syndroms verursachen.

• Der Tumor kann auch Diplopie und Hirnnervenläsionen verursachen, indem er den okulomotorischen, den Trochlear- und den Abducensnerv sowie den ophthalmischen Ast des Trigeminus mit einbezieht. Die visuellen Symptome oder Anzeichen hängen davon ab, wo der Tumor drückt.

Prüfung

• Bei Kindern und Jugendlichen sind Größe und Gewicht anzugeben.

• Die Hyperpigmentierung ist in der Regel offensichtlich. Häufig ist eine Linea nigra zu erkennen. Dies ist eine dunkle Linie vom Schambein bis zum Nabel. Narben und Areolae sind pigmentiert, und wie bei der Addison-Krankheit ist die Pigmentierung in den Handfalten stärker ausgeprägt. Einige Patienten entwickeln nach einer bilateralen Adrenalektomie eine Hyperpigmentierung, ohne jedoch ein ausgewachsenes Nelson-Syndrom zu entwickeln.

• Bei Heranwachsenden können Merkmale einer verzögerten Pubertät auftreten.

• Überprüfen Sie die Augenbewegungen, da die äußeren Augenmuskeln betroffen sind, wenn die Hirnnerven III, IV oder VI betroffen sind. Eine Schädigung des ophthalmischen Abschnitts des Nervus trigeminus führt zu einer Beeinträchtigung des Gefühls über der Stirn und möglicherweise des Hornhautreflexes.

• Prüfen Sie den Augenhintergrund und achten Sie dabei auch auf ein Papillenödem.

Nachforschungen¹

Die Diagnose des Nelson-Syndroms hängt vom Anstieg des ACTH-Spiegels bei Vorliegen eines vergrößerten Hypophysentumors nach der TBA ab. Es ist umstritten, ob eine Hyperpigmentierung vorhanden sein muss oder nicht.

• Das ACTH wird sehr stark erhöht sein. ACTH sollte um 8 Uhr morgens vor der routinemäßigen Verabreichung von Steroiden gemessen werden. Die ACTH-Antwort auf CRH ist ebenfalls erhöht, dies ist jedoch für die Diagnose nicht erforderlich.

• MRT oder CT zur Erkennung einer sich ausbreitenden Hypophysenmasse im Vergleich zum Scan vor der TBA-Operation. Die MRT ist sowohl für die Erkennung als auch für die Überwachung des Fortschreitens eines Mikroadenoms nützlich. Allerdings ist Erfahrung bei der Interpretation erforderlich, die derzeit noch subjektiv ist.⁴

• Die Thyroxinwerte können niedrig sein und auch das schilddrüsenstimulierende Hormon (TSH) ist niedrig.

• Gonadotropine und Sexualhormone können niedrig sein. Bei Kindern sollte das Wachstumshormon gemessen werden.

• Prolaktin kann erhöht sein, ist aber nicht so hoch wie bei einem Prolaktin produzierenden Tumor.

• Für das Gesichtsfeld ist eine formale Perimetrie erforderlich.

Differentialdiagnose

• Hypoplasie der Nebenniere.

• Nebenniereninsuffizienz.

• Kongenitale Nebennierenhyperplasie.

• Kraniopharyngiom.

• Cushing-Syndrom mit exogener Glukokortikoidtherapie.

• Hypopituitarismus.

• Andere Ursachen der Hautpigmentierung - z. B. Gelbsucht (betrifft auch die Skleren) und Hämochromatose (eher bronzefarben, kann mit Hepatomegalie und möglicherweise Splenomegalie einhergehen).

Behandlung und Management des Nelson-Syndroms^{1 5}

Die Behandlung ist individuell und umfasst eine Operation mit oder ohne Strahlentherapie, eine alleinige Strahlentherapie oder eine Beobachtung. Medizinische Behandlungen haben widersprüchliche Ergebnisse gezeigt.⁶

Die transsphenoidale Chirurgie (TSS) des Hypophysentumors sollte die Behandlung der ersten Wahl sein, insbesondere wenn eine Kompression des Sehnervenapparats vorliegt. Die gemeldeten Erfolgsquoten schwanken zwischen 10 und 70 %; der Erfolg ist umso größer, je kleiner der Tumor zum Zeitpunkt der Operation ist.

Die Gesamtmortalität beträgt 5 %. Die Morbidität ist hoch: 69 % entwickeln einen Panhypopituitarismus, 5 % entwickeln eine Hirnnervenlähmung, 15 % haben ein Liquorleck und 8 % entwickeln eine Meningitis. Wenn die Entfernung unvollständig ist oder eine Invasion vorliegt, reduziert eine zusätzliche Bestrahlung die Rezidivrate und verbessert die Prognose.

Eine langfristige Bewertung der Hypophysenfunktion ist erforderlich, wobei bei Bedarf eine Hormonersatztherapie durchgeführt werden sollte. Auch der Blutdruck sollte überwacht werden.

Bei einem invasiven Adenom, das eine Progression aufweist, kann eine Strahlentherapie die bevorzugte Option sein. Je nach Größe und Lage des Tumors können fraktionierte externe Strahlentherapie oder stereotaktische Radiochirurgie eingesetzt werden.

Moderne Techniken mit leistungsstarken Linearbeschleunigern verursachen weniger Streustrahlung und damit weniger Kollateralschäden. Die Strahlentherapie ist mit schwerwiegenden Langzeitproblemen verbunden, darunter Lern- und Gedächtnisstörungen, Sehstörungen und das Risiko von Zweittumoren.

Die Studien zur Bewertung der stereotaktischen Radiochirurgie in Form der Gamma Knife Chirurgie sind widersprüchlich und ihre Rolle ist noch nicht klar.⁷ Bei der Behandlung werden fokussierte Protonen anstelle von Photonen (Röntgenstrahlen) eingesetzt, und sie hat bei einigen Patienten, bei denen eine Operation erfolglos war, eine Heilung bewirkt.⁸ Panhypopituitarismus und Hirnnervenlähmungen sind bekannte Komplikationen.

Medizinische Therapien haben sich im Allgemeinen nicht als wirksam erwiesen. In Fallberichten wurde jedoch nachgewiesen, dass Cabergolin (ein Dopaminrezeptor-Antagonist) beim Nelson-Syndrom erfolgreich eine Remission mit Absinken der ACTH-Spiegel und Rückbildung des Mikroadenoms oder Makroadenoms herbeiführen kann.^{9 10}

Temozolomid ist ein Alkylierungsmittel, das bei der Behandlung von malignen Melanomen und primären Hirntumoren eingesetzt wird. In einer Studie wurde über den erfolgreichen Einsatz von Temozolomid beim Nelson-Syndrom berichtet, nachdem die Behandlung mit Chirurgie und Gamma-Knife-Radiochirurgie versagt hatte.¹¹ Es gibt theoretische Gründe, warum Octreotid (ein parenteral verabreichtes Somatostatin-Analogon), Glitazone und Natriumvalproat bei der Verringerung der ACTH-Sekretion wirksam sein könnten, aber es gibt keine Beweise für ihre Wirksamkeit beim Menschen.

Prognose

Die Prognose ist gut, vorausgesetzt, sie wird frühzeitig erkannt. Die Koordinierung zwischen Chirurgen und Strahlentherapeuten ist wichtig. Die postoperative Nachsorge mit angemessener Langzeitüberwachung und Hormonersatz ist entscheidend. Auch der Blutdruck sollte überwacht werden.

Prävention des Nelson-Syndroms

• Die bilaterale Adrenalektomie gilt als risikoarm, aber bei der Nachsorge sollte auf das Nelson-Syndrom geachtet werden.¹² Die Überwachung des ACTH-Spiegels und ein MRT der Hypophyse werden 3-6 Monate nach der Operation und danach regelmäßig empfohlen.²

• Eine prophylaktische Strahlentherapie zum Zeitpunkt der bilateralen Adrenalektomie ist eine Option zur Verhinderung des Nelson-Syndroms, wird aber nicht routinemäßig eingesetzt.¹³

Die Entwicklung der computergestützten 3D-MRT-Volumenmesstechnik verspricht eine genauere und objektivere Überwachung der Patienten, damit das Nelson-Syndrom so früh wie möglich diagnostiziert werden kann.

Zellbasierte In-vitro-Studien, in denen verschiedene Neurorezeptorfunktionen untersucht werden, sind erforderlich, um herauszufinden, welche Untergruppe von Patienten am ehesten das Nelson-Syndrom entwickelt, und um die Entwicklung neuer medizinischer Therapien für diese seltene, aber komplexe und schlecht verstandene Erkrankung zu unterstützen.¹