Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom

Synonym: Canale-Smith syndrome

Hintergrund¹

Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) is an inherited non-malignant lymphoproliferative disorder characterised by heterozygous mutations within the first apoptosis signal receptor (FAS) signalling pathway. Defects in FAS-mediated apoptosis cause an expansion and accumulation of autoreactive CD4- and CD8- (double-negative) T cells, leading to cytopenias, splenomegaly, lymphadenopathy, autoimmune disorders, and a greatly increased lifetime risk of lymphoma.²

Die Mehrheit der Patienten mit ALPS hat heterozygote Keimbahnmutationen im Gen für das TNF-Rezeptor-Familienmitglied FAS (CD 95, Apo-1), die autosomal dominant vererbt werden. Somatische FAS-Mutationen sind die zweithäufigste genetische Ursache von ALPS.³

Es kann bei Kindern oder Erwachsenen auftreten, tritt jedoch normalerweise im frühen Kindesalter auf. ALPS sollte bei allen Kindern mit ungeklärter Lymphadenopathie, Organomegalie oder autoimmunen Zytopenien in Betracht gezogen werden.

Ätiologie²

ALPS wird durch genetische Defekte in den Genen verursacht, die die Apoptose (programmierter Zelltod) steuern:

• Der defekte Weg ist die FAS-vermittelte Apoptose, die Teil der normalen Herunterregulierung des Immunsystems ist, an der T- und B-Lymphozyten beteiligt sind.

• Dies führt zu chronischer Lymphoproliferation, Autoimmunität und einem erhöhten Risiko für bösartige Erkrankungen.

• Ungefähr 70% der Patienten haben eine identifizierbare genetische Mutation.

Präsentation²

Mit ALPS assoziierte Mutationen zeigen eine unvollständige Penetranz, die sowohl vom betroffenen Gen als auch vom Mutationstyp abhängt, wobei die häufigsten FAS-Mutationen eine berichtete Progression zu ALPS von etwa 60 % aufweisen.

Affected patients develop disease at a median age of 11.5 months, and demonstrate a spectrum of clinical findings as a consequence of non-malignant lymphoid hyperplasia and the progressive accumulation of autoreactive B and T lymphocytes.

Die klassische Präsentation ist ein Jugendlicher mit nicht-infektiöser, nicht-maligner Lymphadenopathie und Splenomegalie. Die Splenomegalie kann ausgeprägt sein (mehr als 10-fache der normalen Größe) mit einem Risiko für Milzruptur. Hepatomegalie tritt in bis zu 50% der Fälle auf.

The accumulation of autoreactive T-cells triggers a constellation of variable autoimmune symptoms. Immune-mediated cytopenias are the most common and may affect any lineage. The most frequent of these is autoimmune haemolytic anaemia which can be severe. Also common are idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) resulting in excessive bruising and bleeding, and autoimmune neutropenia which can persist even after splenectomy.

Cytopenias are often accompanied by an increase or decrease in serum IgG levels (70% of patients). New cytopenias in ALPS patients have been reported in patients as old as 54 years.
Autoimmunerkrankungen, die solide Organe betreffen, sind viel seltener, aber berichtete betroffene Stellen umfassen: Nieren (Glomerulonephritis), Leber (autoimmune Hepatitis), Bindegewebe (systemischer Lupus erythematodes), Augen (Uveitis), Schilddrüse (Thyreoiditis), Haut (urtikarieller Ausschlag) und Nervensystem (Guillain-Barré-Syndrom).

ALPS-Patienten haben auch ein stark erhöhtes Risiko für die Entwicklung sekundärer Malignome, das mit dem Alter nicht abnimmt, sich über Mutationstypen erstreckt und eine bedeutende Ursache für Morbidität und Mortalität darstellt. Es besteht ein 150-fach erhöhtes Risiko für Hodgkin-Lymphome und ein 14-fach erhöhtes Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome.

Untersuchungen⁴

Allgemeine Untersuchungen

Bluttests
Diese können zeigen:

• Autoimmunhämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie und Hypergammaglobulinämie.

• T- und B-Zell-Lymphozytose.

• Positiver direkter Coombs-Test - direkter Antiglobulintest (DAT).

• Positive Autoantikörper (Antiplättchen-, Antineutrophilen- und antinukleäre Antikörper).

• Raised IgG levels, possibly also raised IgA or IgM; but some patients have hypogammaglobulinaemia.

• Erhöhtes Serum B12.

• Erhöhtes Interleukin-10 (IL-10).

Biopsie

• Die meisten Patienten verdienen anfangs eine Gewebebiopsie (Knochenmark oder Lymphknoten), um bösartige Erkrankungen, Infektionen und andere lymphoproliferative Störungen auszuschließen.

• Die Histologie der Lymphknoten zeigt eine ausgeprägte parakortikale Expansion von T-Zellen und andere charakteristische Merkmale.

Radiologie

• Bildgebende Verfahren der Leber, Milz oder Lymphknoten können im Kontext von ALPS nicht genau zwischen gutartiger und bösartiger Lymphoproliferation unterscheiden.

Diagnosetests

Neben den klinischen Befunden basiert die Diagnose auf:⁵

• Abnormal biomarker testing (soluble interleukin-10 [IL-10], Fas ligand [FasL], IL-18, and vitamin B12).

• Defekte in vitro vermittelte Apoptose durch Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilienmitglied 6 (Fas).

• T cells that express the alpha/beta T-cell receptor but lack both CD4 and CD8 (so-called "α/β-DNT cells").

• Identification of pathogenic variants in genes relevant for the Fas pathway of apoptosis. These genes include FAS (either germline or somatic pathogenic variants), CASP10, and FASGL. Up to 20% of those with clinical ALPS have not had a genetic aetiology identified.

Diagnosekriterien²

Erforderliche Kriterien

1. Chronische (> 6 Monate), nicht-malignante, nicht-infektiöse Lymphadenopathie und/oder Splenomegalie

2. Elevated CD3+ TCRαβ+CD4−CD8− DNT cells (>1.5% of total lymphocytes or >2.5% of CD3+ lymphocytes) in the setting of normal or elevated lymphocyte counts

Zusätzliche Kriterien

• Primär:

1. 1. Defekte Lymphozytenapoptose in zwei separaten Tests.

   2. Somatic or germline pathogenic mutation in FAS, FASLG, or CASP10.

• Sekundär:

1. 1. Elevated plasma sFASL levels (>200 pg/mL), plasma IL-10 levels (>20 pg/mL), serum or plasma vitamin B12 levels (>1500 ng/L) or plasma IL-18 levels >500 pg/mL.

   2. Typical immunohistological findings.

   3. Autoimmune cytopenias (haemolytic anaemia, thrombocytopenia, or neutropenia) with elevated IgG levels (polyclonal hypergammaglobulinaemia)

   4. Familienanamnese einer nicht-malignen/nicht-infektiösen Lymphoproliferation mit oder ohne Autoimmunität.

• Endgültige Diagnose: sowohl erforderliche Kriterien als auch ein primäres Zusatzkriterium.

• Wahrscheinliche Diagnose: sowohl erforderliche Kriterien als auch ein sekundäres Zusatzkriterium.

Differentialdiagnose

Die Differenzialdiagnose umfasst Infektionen, andere erbliche Immundefekte, primäre und sekundäre Autoimmunerkrankungen sowie Lymphome.²

Behandlung²

• Bis zu 50 % der ALPS-Patienten benötigen eine Immunsuppression zur Behandlung ihrer Autoimmunmanifestationen.

• Eine kurzfristige Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ist in der akuten Phase erfolgreich, und die Patienten werden auf steroid-sparende immunsuppressive Regime umgestellt, um die Nebenwirkungen einer langfristigen Kortikosteroidtherapie zu vermeiden.

• Mycophenolatmofetil führt zu einem verbesserten Ergebnis. Rituximab ist auch bei ALPS nützlich, sollte jedoch nach Möglichkeit vermieden werden, da das Risiko einer verlängerten Hypogammaglobulinämie besteht, die bei ALPS-Patienten einzigartig zu sein scheint.

• Both steroid and steroid-sparing treatment may be supplemented with intravenous immunoglobulin (IVIG), if necessary. Recombinant granulocyte-colony stimulating factor (GCSF) may be useful in the management of isolated neutropenia.

• Eine Abklärung zum Ausschluss eines Lymphoms ist erforderlich für diejenigen, die konstitutionelle Anzeichen und Symptome entwickeln oder eine ungewöhnliche Veränderung im Krankheitsverlauf zeigen.

• Eine Splenektomie sollte nach Möglichkeit vermieden werden, da sie zu deutlich schlechteren Ergebnissen führt. Die zur Behandlung von Zytopenien verwendeten Regime sind in der Regel erfolgreich bei der Lösung von Hypersplenismus. Eine Splenektomie kann jedoch in Fällen von unkontrolliertem Hypersplenismus, der auf medizinische Behandlung nicht anspricht, notwendig sein. Es wird empfohlen, dass solche Patienten langfristig auf Antibiotikaprophylaxe bleiben und ihre Impfungen aufrechterhalten.

• The mTOR inhibitor sirolimus was shown to be effective in the amelioration of ALPS-related refractory cytopenias in a small multicenter clinical trial.

• Derzeit ist die einzige bekannte Heilung für ALPS die hämatopoetische Stammzelltransplantation, aber diese ist schweren Fällen vorbehalten, die auf immunsuppressive Behandlungen nicht ansprechen.

Komplikationen⁴

Erhöhtes Risiko für Bösartigkeit

• Lymphom (Hodgkin oder Non-Hodgkin) ist am häufigsten.

• Verwandte, die die gleiche genetische Mutation erben, könnten ein erhöhtes Risiko für bösartige Erkrankungen haben.

• FAS gene mutations have been reported in tumour cells from T-Zell-Leukämie, Multiples Myelom, Melanom, Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und Übergangszellkarzinom der Blase. However, the relevance of these findings to ALPS patients is not clear.

Infektionen

• Erhöhtes Risiko einer postsplenektomischen Pneumokokkensepsis, selbst mit Impfung und Antibiotikaprophylaxe.

• Die autoimmune Neutropenie selbst führt normalerweise nicht zu einem erhöhten Infektionsrisiko, da es in der Regel eine neutrophile Reaktion auf Infektionen gibt. Allerdings können immunsuppressive Medikamente (falls verwendet) das Infektionsrisiko erhöhen.

• Einige Patienten entwickeln eine variable Immundefizienz (5-10%).

Prognose²

• Langzeitprognosedaten fehlen, da es sich um eine seltene und kürzlich identifizierte Krankheit handelt. ALPS-Patienten können bis ins Erwachsenenalter leben.

• Die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität sind splenektomiebedingte Sepsis und die Entwicklung von Lymphomen.

• Viele ALPS-Patienten können letztendlich ihre Krankheit kontrollieren und mit einer Langzeitbehandlung ist es wahrscheinlich, dass sie eine Verringerung oder vollständige Auflösung ihrer Lymphadenopathie, Splenomegalie und Autoimmun-Symptome erleben.

• Patienten mit bestimmten Mutationen im intrazellulären Bereich von FAS können eine schlechtere Prognose haben, während diejenigen mit Mutationen im extrazellulären Bereich möglicherweise eine mildere Erkrankung erfahren.