Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom

Synonym: Canale-Smith-Syndrom

Was ist das autoimmune lymphoproliferative Syndrom?¹

Das autoimmune lymphoproliferative Syndrom (ALPS) ist eine vererbte, nicht bösartige lymphoproliferative Störung, die durch heterozygote Mutationen im ersten Apoptose-Signalweg (FAS) gekennzeichnet ist. Defekte in der FAS-vermittelten Apoptose führen zu einer Vermehrung und Anhäufung autoreaktiver CD4- und CD8- (doppelt-negativer) T-Zellen, was zu Zytopenien, Splenomegalie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen und einem stark erhöhten Lebenszeitrisiko für Lymphome führt.²

Die meisten Patienten mit ALPS haben heterozygote Keimbahnmutationen im Gen für das Mitglied der TNF-Rezeptorfamilie FAS (CD 95, Apo-1), die autosomal dominant vererbt werden. Somatische FAS-Mutationen sind die zweithäufigste genetische Ursache von ALPS.³

Es kann bei Kindern oder Erwachsenen auftreten, tritt aber meist in der frühen Kindheit auf. ALPS sollte bei allen Kindern mit ungeklärter Lymphadenopathie, Organomegalie oder Autoimmunzytopenien in Betracht gezogen werden.

Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom Ätiologie²

ALPS wird durch Gendefekte in den Genen verursacht, die die Apoptose (den programmierten Zelltod) steuern:

• Der fehlerhafte Weg ist die FAS-vermittelte Apoptose, die Teil der normalen Herunterregulierung des Immunsystems ist, an der T- und B-Lymphozyten beteiligt sind.

• Dies führt zu chronischer Lymphoproliferation, Autoimmunität und einem erhöhten Risiko für bösartige Erkrankungen.

• Etwa 70 % der Patienten haben eine identifizierbare genetische Mutation.

ALPS-Symptome (Darstellung)²

ALPS-assoziierte Mutationen weisen eine unvollständige Penetranz auf, die sowohl nach dem betroffenen Gen als auch nach dem Mutationstyp variiert, wobei die häufigsten FAS-Mutationen eine gemeldete Progression zu ALPS von etwa 60 % aufweisen.

Betroffene Patienten erkranken im Median im Alter von 11,5 Monaten und zeigen ein Spektrum klinischer Befunde als Folge einer nicht-malignen lymphatischen Hyperplasie und der fortschreitenden Anhäufung autoreaktiver B- und T-Lymphozyten.

Der klassische Fall ist ein Jugendlicher mit nicht-infektiöser, nicht-maligner Lymphadenopathie und Splenomegalie. Die Splenomegalie kann stark ausgeprägt sein (mehr als das Zehnfache der normalen Größe) und das Risiko einer Milzruptur bergen. Eine Hepatomegalie ist in bis zu 50 % der Fälle vorhanden.

Die Anhäufung autoreaktiver T-Zellen löst eine Konstellation unterschiedlicher Autoimmunsymptome aus. Am häufigsten sind immunvermittelte Zytopenien, die alle Abstammungslinien betreffen können. Die häufigste davon ist die autoimmune hämolytische Anämie, die schwerwiegend sein kann. Ebenfalls häufig sind die idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), die zu übermäßigen Blutergüssen und Blutungen führt, und die autoimmune Neutropenie, die auch nach einer Splenektomie fortbestehen kann.

Zytopenien gehen häufig mit einem Anstieg oder Abfall der Serum-IgG-Werte einher (70 % der Patienten). Neue Zytopenien bei ALPS-Patienten wurden bei Patienten im Alter von 54 Jahren festgestellt.
Autoimmun-Syndrome, die feste Organe betreffen, sind viel seltener, aber es wurde über die Beteiligung folgender Organe berichtet: Nieren (Glomerulonephritis), Leber (Autoimmunhepatitis), Bindegewebe (systemischer Lupus erythematodes), Augen (Uveitis), Schilddrüse (Thyreoiditis), Haut (urtikarieller Ausschlag) und Nervensystem (Guillain-Barre-Syndrom).

ALPS-Patienten haben auch ein stark erhöhtes Risiko für die Entwicklung sekundärer Malignome, das mit dem Alter nicht abnimmt, sich auf alle Mutationstypen erstreckt und eine bedeutende Ursache für Morbidität und Mortalität darstellt. Es besteht ein 150-fach erhöhtes Risiko für Hodgkin-Lymphome und ein 14-fach erhöhtes Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome.

Nachforschungen⁴

Allgemeine Untersuchungen

Blutuntersuchungen
Diese können Aufschluss geben:

• Hämolytische Anämie vom Autoimmuntyp, Thrombozytopenie, Neutropenie und Hypergammaglobulinämie.

• T- und B-Zellen-Lymphozytose.

• Positiver direkter Coombs-Test - direkter Antiglobulintest (DAT).

• Positive Autoantikörper (antithrombozytär und antineutrophil und antinukleär).

• Erhöhte IgG-Werte, möglicherweise auch erhöhte IgA- oder IgM-Werte; einige Patienten haben jedoch eine Hypogammaglobulinämie.

• Erhöhtes Serum B12.

• Erhöhtes Interleukin-10 (IL-10).

Biopsie

• Bei den meisten Patienten sollte zunächst eine Gewebebiopsie (Knochenmark oder Lymphknoten) durchgeführt werden, um bösartige Erkrankungen, Infektionen und andere lymphoproliferative Störungen auszuschließen.

• Die Histologie der Lymphknoten zeigt eine ausgeprägte parakortikale Ausbreitung der T-Zellen und andere charakteristische Merkmale.

Radiologie

• Die Bildgebung der Leber, der Milz oder der Lymphknoten kann im Zusammenhang mit ALPS keine genaue Unterscheidung zwischen gutartigen und bösartigen Lymphoproliferationen treffen.

Diagnostische Tests

Zusätzlich zu den klinischen Befunden basiert die Diagnose auf:⁵

• Abnormale Biomarker-Tests (lösliches Interleukin-10 [IL-10], Fas-Ligand [FasL], IL-18 und Vitamin B12).

• Defekte in vitro durch den Tumornekrosefaktor-Rezeptor der Superfamilie 6 (Fas) vermittelte Apoptose.

• T-Zellen, die den alpha/beta-T-Zellrezeptor exprimieren, denen aber sowohl CD4 als auch CD8 fehlen (sogenannte "α/β-DNT-Zellen").

• Identifizierung pathogener Varianten in Genen, die für den Fas-Weg der Apoptose relevant sind. Zu diesen Genen gehören FAS (entweder Keimbahn- oder somatische pathogene Varianten), CASP10 und FASGL. Bei bis zu 20 % der Personen mit klinischem ALPS wurde keine genetische Ätiologie festgestellt.

Diagnostische Kriterien²

Erforderliche Kriterien

1. Chronische (> 6 Monate), nicht bösartige, nicht infektiöse Lymphadenopathie und/oder Splenomegalie

2. Erhöhte CD3+ TCRαβ+CD4-CD8- DNT-Zellen (>1,5% der Gesamtlymphozyten oder >2,5% der CD3+-Lymphozyten) bei normaler oder erhöhter Lymphozytenzahl

Zusätzliche Kriterien

• Primär:

1. 1. Defekte Lymphozyten-Apoptose in zwei separaten Assays.

   2. Somatische oder keimbahnbedingte pathogene Mutation in FAS, FASLG oder CASP10.

• Zweitrangig:

1. 1. Erhöhte sFASL-Plasmaspiegel (>200 pg/ml), IL-10-Plasmaspiegel (>20 pg/ml), Serum- oder Plasma-Vitamin B12-Spiegel (>1500 ng/L) oder IL-18-Plasmaspiegel >500 pg/ml.

   2. Typische immunhistologische Befunde.

   3. Autoimmunzytopenien (hämolytische Anämie, Thrombozytopenie oder Neutropenie) mit erhöhtem IgG-Spiegel (polyklonale Hypergammaglobulinämie)

   4. Familienanamnese einer nicht malignen/nicht infektiösen Lymphoproliferation mit oder ohne Autoimmunität.

• Definitive Diagnose: beide erforderlichen Kriterien plus ein primäres Zusatzkriterium.

• Wahrscheinliche Diagnose: beide erforderlichen Kriterien plus ein sekundäres Zusatzkriterium.

Differentialdiagnose

Die Differentialdiagnose umfasst Infektionen, andere vererbte Immunschwächekrankheiten, primäre und sekundäre Autoimmun-Syndrome und Lymphome.²

Behandlung und Management des autoimmunen lymphoproliferativen Syndroms²

• Bis zu 50 % der ALPS-Patienten benötigen zur Behandlung ihrer Autoimmunmanifestationen eine Immunsuppression.

• Eine kurzzeitige Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ist in der Akutsituation erfolgreich, und die Patienten werden auf steroidsparende immunsuppressive Therapien umgestellt, um die Nebenwirkungen einer längeren Kortikosteroidtherapie zu vermeiden.

• Mycophenolatmofetil führt zu einer Verbesserung der Ergebnisse. Rituximab ist bei ALPS ebenfalls nützlich, sollte aber wegen des Risikos einer anhaltenden Hypogammaglobulinämie, die offenbar nur bei ALPS-Patienten auftritt, nach Möglichkeit vermieden werden.

• Sowohl die Behandlung mit Steroiden als auch die steroidsparende Behandlung kann erforderlichenfalls durch intravenöses Immunglobulin (IVIG) ergänzt werden. Rekombinanter Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (GCSF) kann bei der Behandlung einer isolierten Neutropenie nützlich sein.

• Bei Personen, die konstitutionelle Anzeichen und Symptome oder ungewöhnliche Veränderungen im Krankheitsverlauf entwickeln, ist eine Untersuchung zum Ausschluss eines Lymphoms erforderlich.

• Eine Splenektomie sollte nach Möglichkeit vermieden werden, da sie zu deutlich schlechteren Ergebnissen führt. Die zur Behandlung von Zytopenien eingesetzten Therapien sind in der Regel erfolgreich bei der Beseitigung des Hypersplenismus. Bei unkontrolliertem Hypersplenismus, der nicht medikamentös behandelt werden kann, kann jedoch eine Splenektomie erforderlich sein. Es wird empfohlen, dass diese Patienten eine langfristige Antibiotikaprophylaxe erhalten und ihre Impfungen beibehalten.

• Der mTOR-Inhibitor Sirolimus erwies sich in einer kleinen multizentrischen klinischen Studie als wirksam bei der Verbesserung von ALPS-bedingten refraktären Zytopenien.

• Derzeit ist die einzige bekannte Heilmethode für ALPS die hämatopoetische Stammzelltransplantation, die jedoch schweren Fällen vorbehalten ist, die refraktär auf immunsuppressive Therapien reagieren.

Komplikationen⁴

Erhöhtes Risiko einer bösartigen Erkrankung

• Das Lymphom(Hodgkin oder Non-Hodgkin) ist die häufigste Form.

• Verwandte, die dieselbe Genmutation geerbt haben, können ein erhöhtes Malignitätsrisiko haben.

• FAS-Genmutationen wurden in Tumorzellen von T-Zell-Leukämie, multiplem Myelom, Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Übergangszellkarzinom der Harnblase festgestellt . Die Relevanz dieser Befunde für ALPS-Patienten ist jedoch nicht klar.

Infektionen

• Erhöhtes Risiko einer Pneumokokkensepsis nach Plenektomie, auch bei Impfung und Antibiotikaprophylaxe.

• Die autoimmune Neutropenie selbst führt in der Regel nicht zu einem erhöhten Infektionsrisiko, da die Neutrophilen in der Regel auf die Infektion reagieren. Allerdings können immunsuppressive Medikamente (falls eingesetzt) das Infektionsrisiko erhöhen.

• Einige Patienten entwickeln eine gemeinsame variable Immundefizienz (5-10 %).

Prognose²

• Da es sich um eine seltene und erst kürzlich entdeckte Krankheit handelt, liegen keine Daten zur Langzeitprognose vor. ALPS-Patienten können bis ins Erwachsenenalter leben.

• Die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität sind splenektomiebedingte Sepsis und die Entwicklung von Lymphomen.

• Viele ALPS-Patienten können ihre Krankheit letztlich unter Kontrolle halten, und bei langfristiger Behandlung ist es wahrscheinlich, dass die Lymphadenopathie, die Splenomegalie und die Autoimmunsymptome zurückgehen oder ganz verschwinden.

• Patienten mit bestimmten Mutationen in der intrazellulären Domäne von FAS können eine schlechtere Prognose haben, während bei Patienten mit Mutationen in der extrazellulären Domäne die Erkrankung eher mild verläuft.