Mycosis fungoides und kutane T-Zellen-Lymphome

Klassifizierung

Klassifizierung von CTCLs durch die Weltgesundheitsorganisation (WHO) und die Europäische Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs (EORTC):¹

Indolentes klinisches Verhalten

• Mycosis fungoides.²

• Varianten und Subtypen der Mycosis fungoides.

• Follikulotrope Mycosis fungoides.

• Pagetoide Retikulose.

• Granulomatöse schlaffe Haut.

• Primäres kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom (CD30+).

• Lymphomatoide Papulose (CD30+).

• Subkutanes pannikulitisähnliches T-Zell-Lymphom.

• Primäres kutanes CD4+ kleines oder mittleres pleomorphes T-Zell-Lymphom.

Aggressives klinisches Verhalten

• Sézary-Syndrom.³

• Primäres kutanes natürliches Killer-/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ.

• Primäres kutanes aggressives CD8+ T-Zell-Lymphom.

• Primäres kutanes Gamma/Delta-T-Zell-Lymphom.

• Primäres kutanes peripheres T-Zell-Lymphom, nicht spezifiziert.

Wie häufig sind kutane T-Zell-Lymphome? (Epidemiologie)⁴

CTCLs betreffen in der Regel Erwachsene mit einem Durchschnittsalter von 55-60 Jahren; die jährliche Inzidenz liegt bei etwa 0,5 pro 100.000.

Mycosis fungoides, das Sézary-Syndrom und primäre kutane periphere T-Zell-Lymphome, die nicht anderweitig spezifiziert sind, gehören zu den wichtigsten Subtypen der CTCLs. Die Mycosis fungoides ist mit 44-62 % der Fälle die häufigste Form von CTCL.

Kutanes T-Zell-Lymphom - Symptome⁴

• Flecken und Plaques können an jeder beliebigen Stelle der Haut auftreten, sind jedoch häufig asymmetrisch im Bereich der Badehose verteilt, d. h. an den Hüften, dem Gesäß, der Leiste, dem unteren Rumpf, den Achselhöhlen und den Brüsten. Ein Befall der Kopfhaut führt häufig zu Alopezie.

• Im Frühstadium ahmt die Mycosis fungoides viele gutartige Dermatosen nach. Die Hauteruptionen nehmen zu und nehmen ab.

• Die Hauterkrankung schreitet im Allgemeinen von:
  

  • Patch-Phase (bis zu 15 cm Durchmesser): flache, erythematöse rosa-braune Flecken, die eine feine Schuppung aufweisen, einzeln oder mehrfach auftreten und juckend sein können. Bei dunkelhäutigen Personen können die Flecken als hypopigmentierte oder hyperpigmentierte Bereiche auftreten. Wenn die Flecken infiltrativer werden, entwickeln sie sich zu tastbaren Plaques.

  • Plaque-Phase: tendenziell erhaben, mit feinen Schuppen, gut abgegrenzten, erythematösen Formen mit unregelmäßigen Rändern. Ringförmige Muster mit zentraler Lichtung und Juckreiz sind häufig.

  • Mykotische oder tumoröse Phase: mit späterer viszeraler Beteiligung und Infektion, wenn sich die Haut in ulzerierende, nekrotische Tumore verwandelt.

Differentialdiagnose⁵

Zu Beginn des Krankheitsverlaufs können die Hautläsionen unspezifisch sein und ein nicht-diagnostisches Biopsieergebnis aufweisen; daher kommt es häufig zu Verwechslungen mit gutartigen Erkrankungen. Zu den wichtigsten Differentialdiagnosen der CTCLs gehören:⁴

• Alle Arten von Dermatitis und Ekzemen.

• Unerwünschte Arzneimittelwirkungen.

• Parapsoriasis.

• Schuppenflechte.

• Lichen planus.

• Morphea.

• Pannikulitis.

• Follikulitis.

• Pityriasis lichenoides chronica.

• Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta.

• Pigmentierte purpuristische Dermatosen.

• Vitiligo.

• Lymphomatoide Papulose.

Nachforschungen⁶

• LFTs: Laktatdehydrogenase (LDH) ist ein Marker für eine schwerwiegende oder biologisch aggressive Erkrankung. Abnormale Transaminasenwerte können auf eine Leberbeteiligung hinweisen.

• Harnsäure: kann bei aggressiven Erkrankungen erhöht sein.

• Ziehen Sie einen HIV-Test in Betracht (die große Mehrheit der Patienten ist jedoch HIV-negativ).

• CXR.

• CT-Untersuchung des Abdomens und des Beckens: bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung (Stadium IIB bis IVB) oder bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine viszerale Erkrankung.

• Hautbiopsie: Für eine endgültige Diagnose zeigt die Hautbiopsie Mykose oder "Sézary-Zellen" (gefaltete Lymphozyten), ein bandförmiges Infiltrat in der oberen Dermis und epidermale Infiltrationen von neoplastischen Lymphozyten (Pautrier-Abszesse). Es können mehrere Biopsien erforderlich sein, bevor die Diagnose gesichert ist.

• Knochenmarkuntersuchung: nur, wenn der Patient nachweislich eine Blut- oder Knotenbeteiligung hat.

• Lymphknotenbiopsie: wenn die Knoten tastbar sind.

Die Diagnose der Mycosis fungoides im Frühstadium erfordert häufig die Integration klinischer, histologischer und molekularer Merkmale, da sie mit gutartigen ekzematösen Hauterkrankungen verwechselt werden kann. Häufig werden Algorithmen verwendet.⁷

Assoziierte Krankheiten

Die CTCL bilden eine heterogene Gruppe von Entitäten. Indolente Entitäten mit niedrigem Risiko, darunter Mycosis fungoides und das Sézary-Syndrom, werden von aggressiven Entitäten wie dem peripheren T-Zell-Lymphom und seinen Varianten sowie der HTLV-1-assoziierten akuten T-Zell-Leukämie/-Lymphom unterschieden.⁸

Sézary-Syndrom³

Das Sézary-Syndrom ist eine Variante der Mycosis fungoides, die in etwa 5 % der Fälle auftritt und bei der der Patient ein generalisiertes Erythroderma und mehr als 1000 atypische T-Lymphozyten pro ^mm3 aufweist, die im peripheren Blut zirkulieren - Sézary-Zellen - CD4+ T-Lymphozyten mit einem stark gefalteten und bizarren morphologischen Aussehen. Sie ist gekennzeichnet durch Erythrodermie, Leukämie, generalisierte Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie. Sie tritt am häufigsten bei Männern im mittleren Alter auf. Die mittlere Überlebenszeit der Patienten beträgt weniger als fünf Jahre.

Inszenierung^{6 9}

• Primärtumor (T):
  

  • T1: eczematous patches, papules, or limited plaques <10% of the skin's surface.

  • T2: erythematöse Flecken, Papeln oder generalisierte Plaques, die 10 % oder mehr der Hautoberfläche bedecken.

  • T3: Tumore, ein oder mehrere.

  • T4: generalisierte Erythrodermie.

• Knoten (N):
  

  • N0: keine Knotenpunkte.

  • N1: klinisch auffällige periphere Lymphknoten (Rekordknoten betroffen), aber Biopsie negativ für CTCL.

  • N2: periphere Lymphknoten positiv für CTCL - aber klinisch nicht abnormal.

  • N3: abnorme Knoten - CTCL Bx positiv.

• Fernmetastasen (M):
  

  • M0: keine Beteiligung viszeraler Organe.

  • M1: Beteiligung der Eingeweide (mit pathologischer Bestätigung).

• Stadieneinteilung der Mycosis fungoides:
  

  • Stadium IA: fleckige oder plaqueartige Hauterkrankung, die weniger als 10 % der Hautoberfläche betrifft.

  • Stadium IB: fleckige oder plaqueartige Hauterkrankung, die 10 % oder mehr der Hautoberfläche betrifft.

  • Stadium IIB: Tumore sind vorhanden.

  • Stadium III: generalisierte Erythrodermie.

  • Stadium IVA1: Erythrodermie und erhebliche Blutbeteiligung.

  • Stadium IVA2: Das Ergebnis der Lymphknotenbiopsie zeigt eine vollständige Verdrängung durch atypische Zellen.

  • Stadium IVB: Beteiligung der Eingeweide (z. B. Leber, Lunge, Knochenmark).

Behandlung von Mycosis fungoides^{4 10}

Mycosis fungoides und das Sézary-Syndrom sind selten heilbar; das Ziel der Behandlung besteht darin, die Krankheit zu kontrollieren und gleichzeitig die toxischen Auswirkungen auf ein Minimum zu beschränken. Vor allem in den frühen Krankheitsstadien werden zunächst topische und auf die Haut gerichtete Behandlungen empfohlen. Aggressivere Behandlungen können zu einer Besserung oder zum Verschwinden der Läsionen führen, können aber auch mehr unerwünschte Wirkungen haben und sollten daher mit Vorsicht erwogen werden.¹¹

• Symptomatische Behandlungen: lindernde oder juckreizstillende Mittel in Kombination mit spezifischen topischen und systemischen Behandlungen.

• Topische Behandlungen:
  

  • Topische Steroide.

  • Topische Retinoide.

  • Topische Chemotherapie - z. B. Stickstoffsenf oder Bischloroethylnitrosoharnstoff.

  • Ultraviolett-B- oder Ultraviolett-A-Behandlung, verstärkt mit Psoralen und UVA (PUVA) oder Ganzkörper-Elektronenbestrahlung in der Patch- oder Plaque-Phase. Diese Modalitäten werden auch in der Tumorphase eingesetzt, kombiniert mit systemischen Therapien - z. B. PUVA plus Interferon.¹²

• Systemische Behandlung:
  

  • Für Patienten, die einen Rückfall erlitten haben oder deren Krankheit auf topische Behandlungen nicht mehr anspricht oder die an Tumoren, Erythrodermie, Knoten- oder viszeralen Erkrankungen leiden.

  • Extrakorporale Photopherese (Leukapherese mit PUVA-Behandlung der gesammelten weißen Blutkörperchen und anschließender Reinfusion der behandelten Zellen).

  • Rekombinantes Interferon alfa.

  • Unter den Chemotherapeutika scheinen Pentostatin, Gemcitabin, Doxorubicin und orale Retinoide besonders wirksam zu sein.¹³ Die Wirksamkeit gegen CTCL wurde bei relativ niedrigen Dosen mit geringerer Myelosuppression nachgewiesen.¹⁴

  • Bexarotene (ein Agonist am Retinoid-X-Rezeptor) kann bei Erkrankungen eingesetzt werden, die auf die Haut beschränkt sind.

  • Kombinations-Chemotherapie: wird im Allgemeinen nicht eingesetzt, da die infektiösen Komplikationen und die kurze Ansprechdauer die bescheidenen Ansprechraten (im Vergleich zu anderen Non-Hodgkin-Lymphomen) überwiegen. Eine Verlängerung der Überlebenszeit durch eine Kombinationschemotherapie im Vergleich zu einer sequentiellen Behandlung mit aktuellen Wirkstoffen ist nicht nachgewiesen.

• Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantationen werden zur Behandlung fortgeschrittener Stadien der Mycosis fungoides und des Sézary-Syndroms eingesetzt.

Komplikationen

• Infektion.

• Herzversagen mit hoher Leistung.

• Anämie bei chronischen Erkrankungen.

• Ödeme.

• Sekundäre Malignome.

• Hautkrebs, einschließlich Melanom.

• Dickdarmkrebs.

• Hodgkin-Lymphom.

• Non-Hodgkin-Lymphome.

Prognose⁴

Bei CTCL handelt es sich um lebenslange Erkrankungen, die auch nach Absetzen der Therapie wieder auftreten, selbst wenn sie nicht fortschreiten. Trotz der Einführung verschiedener therapeutischer Optionen für CTCLs haben die bösartigen Zellen die Tendenz, Lymphknoten und periphere Blutgefäße zu infiltrieren, was zu schwächenden Zuständen führt. In weniger als 5 % der Fälle von CTCL wird über ein Fortschreiten bis zu einem Tumorstadium berichtet, in dem die neoplastischen Zellen auf die Lymphknoten und inneren Organe übergreifen.

Die Mycosis fungoides im Spätstadium geht mit einer zunehmenden Immunsuppression einher, und der Tod tritt am häufigsten infolge einer systemischen Infektion ein. Weitere Ursachen für eine erhöhte Sterblichkeit sind sekundäre Malignome (z. B. höhergradige Non-Hodgkin-Lymphome, Morbus Hodgkin, Dickdarmkrebs) und kardiopulmonale Komplikationen (z. B. hohe Leistungsschwäche).