Prader-Willi-Syndrom

Was ist das Prader-Willi-Syndrom?

Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) ist eine genetische Störung der Neuroentwicklung. Zu den Hauptmerkmalen gehören infantile Hypotonie, ein schlechtes Saugverhalten, Gedeihstörung und Hypogonadismus/Hypogenitalismus. In der frühen Kindheit treten Kleinwuchs und kleine Hände/Füße aufgrund von Wachstums- und anderen Hormonmängeln, Hyperphagie und ausgeprägte Fettleibigkeit auf. Kognitive und Verhaltensprobleme (Wutanfälle, Zwanghaftigkeit, zwanghaftes Rupfen der Haut) sind häufig¹ .

Genetik des Prader-Willi-Syndroms

Das Prader-Willi-Syndrom war die erste menschliche Störung, die auf genomische Prägung zurückgeführt wurde. Es wird durch eine mangelnde Expression von Genen verursacht, die von der väterlichen Region des Chromosoms 15q11-q13 geerbt wurden, und zwar aufgrund von¹ :

• Väterliche 15q11-q13-Deletionen (etwa 60%); oder

• Mütterliche uniparentale Disomie 15 oder beide 15 von der Mutter (etwa 35 %).

Das Gegenteil, d. h. mütterliche Deletion oder väterliche uniparentale Disomie, verursacht das Angelman-Syndrom.

Epidemiologie des Prader-Willi-Syndroms¹

• Die geschätzte Prävalenz liegt bei 1 von 10.000 bis 20.000 Personen, wobei eine Spanne von 1 von 8.000 bis 1 von 30.000 berichtet wird.

• Die meisten PWS-Fälle treten sporadisch auf, wobei das Geschlechterverhältnis etwa 1:1 beträgt. Alle ethnischen Gruppen sind vertreten, aber es wird berichtet, dass PWS bei weißen Menschen überproportional häufig auftritt.

• Das Prader-Willi-Syndrom ist die häufigste bekannte genetische Ursache für lebensbedrohliche Fettleibigkeit beim Menschen.

Diagnostische Kriterien²

Da nun diagnostische Tests zur Verfügung stehen, sollten diese dazu dienen, einen Verdacht zu wecken und sicherzustellen, dass alle geeigneten Personen getestet werden, aber die Kosten und Sorgen unnötiger Tests zu vermeiden.

• Von der Geburt bis zum Alter von 3 Jahren sind 5 Punkte erforderlich, darunter 4 Hauptkriterien.

• Für die Altersgruppe 3 bis Erwachsene sind insgesamt 8 Punkte erforderlich, darunter 5 Hauptkriterien.

Wichtige Kriterien (je 1 Punkt):

• Neonatale oder infantile zentrale Hypotonie mit schlechtem Saugverhalten. Dies bessert sich allmählich mit dem Alter.

• Fütterungsprobleme im Säuglingsalter oder Gedeihstörung.

• Übermäßige Gewichtszunahme zwischen dem 1. und 6. Lebensjahr. Morphologische und hormonelle Anomalien der Hypophyse finden sich bei PWS³ . Es wurden deutliche Unterschiede bei der Fettleibigkeit zwischen Patienten in verschiedenen Ländern festgestellt. Es wird vermutet, dass diese Unterschiede auf Unterschiede in der Behandlung zurückzuführen sein könnten⁴ .

• Charakteristische Gesichtszüge (schmales Gesicht, mandelförmige Augen usw.).

• Hypogonadismus - Genitalhypoplasie und/oder verzögerte oder unvollständige Reifung der Keimdrüsen (dies ist nicht immer mit Unfruchtbarkeit bei Jungen verbunden)⁵ .

• Kryptorchismus ist häufig.

• Global developmental delay (in a child aged <6 years). They may not sit until 12 months, or walk until 24 months. Older children show mild-to-moderate learning difficulties and an IQ of 50 to 70.

• Hyperphagie mit übermäßigem Appetit oder Esssucht.

• Chromosomenanomalie - Deletion 15q 11-13 oder andere geeignete molekulare Anomalie in dieser Chromosomenregion.
  

Geringfügige Kriterien (jeweils 0,5 Punkte):

• Verminderte fetale Bewegungen, kindliche Lethargie oder schwaches Schreien im Säuglingsalter, das sich mit zunehmendem Alter bessert.

• Charakteristische Verhaltensprobleme (typischerweise Wutanfälle oder zwanghaftes/zwanghaftes Verhalten)⁶ . Bei Erwachsenen können psychotische Episoden auftreten.

• Schlafstörung/Schlafapnoe.

• Kleinwuchs im Kindesalter und Ausbleiben des pubertären Wachstumsschubs.

• Hypopigmentierung - helle Haut und Haare.

• Kleine Hände und Füße.

• Schmale Hände mit geradem ulnarem Rand.

• Augenanomalien (Esotropie, Myopie).

• Dickflüssiger, zähflüssiger Speichel ± Verkrustung an den Mundwinkeln.

• Sprachliche Artikulationsstörungen.

• Rupfen der Haut.

Andere Merkmale des Prader-Willi-Syndroms, die vorhanden sein können und von denen viele mit Problemen des Hypothalamus zusammenhängen:

• Hohe Schmerzgrenze.

• Verringertes Erbrechen.

• Temperaturinstabilität oder veränderte Temperaturempfindlichkeit.

• Skoliose oder Kyphose (66,7 % bei Skelettreife in einer Serie von 145 Patienten)⁷ .

• Frühe Adrenarche (Scham- oder Achselhaare vor dem 8. Lebensjahr) trotz Verzögerung der sonstigen sexuellen Entwicklung.

• Fettleibigkeit kann in jungen Jahren zu Typ-2-Diabetes führen, der auch als "Altersdiabetes" (MODY) bezeichnet wird.

• Osteoporose (aufgrund von Hypogonadismus). Zusammen mit einer hohen Schmerzgrenze kann dies zu pathologischen Frakturen führen, die nicht sofort erkannt werden.

• Sie zeigen ein ungewöhnliches Geschick bei Puzzlespielen⁸ .

• Der IQ liegt in der Regel zwischen 60 und 80, wobei jedoch individuelle Schwankungen zu erwarten sind. Genetische Subtypen der Erkrankung haben unterschiedliche IQ-Stärken - verbaler IQ vs. Leistungs-IQ⁹ .

PWS-Patienten haben einen anderen Gang als Menschen, die einfach nur fettleibig sind¹⁰ .

Symptome des Prader-Willi-Syndroms¹¹

• Die klinischen Merkmale ändern sich mit zunehmendem Alter, wobei es im Säuglingsalter zu Hypotonie und einem schlechten Saugverhalten mit Gedeihstörung kommt.

• Wenn das Kind älter wird, zeigen sich weitere Merkmale wie Kleinwuchs, Nahrungssucht mit übermäßiger Gewichtszunahme, Entwicklungsverzögerung, kognitive Beeinträchtigung und Verhaltensauffälligkeiten.

• Der Phänotyp ist wahrscheinlich auf eine hypothalamische Funktionsstörung zurückzuführen, die für Hyperphagie, Temperaturinstabilität, eine hohe Schmerzschwelle, Hypersomnie und mehrere endokrine Anomalien, einschließlich Wachstumshormon- und schilddrüsenstimulierender Hormonmangel, Hypogonadismus und zentrale Nebenniereninsuffizienz, verantwortlich ist.

• Adipositas und ihre Komplikationen sind die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei PWS.

Daher kann das klinische Bild in zwei Phasen auftreten:

• Nach der Geburt kommt es zu Hypotonie, Gedeihstörung und Schläfrigkeit. Das Kind hat in der Regel blaue Augen und blondes Haar. Sie neigen dazu, beim Übergang zu fester Nahrung hinter anderen Kindern zurückzubleiben.

• Die zweite Phase zeigt sich im Alter von 12-18 Monaten, wenn ein außergewöhnliches Interesse an Lebensmitteln erkennbar wird.⁶ . Es kommt zu Hyperphagie, Fettleibigkeit, Hypogonadismus, Kleinwuchs, Schlafapnoe und Cor pulmonale. Sie haben deutlich erhöhte Werte von Ghrelin, einem Hormon, das mit Hunger assoziiert wird¹² .

Diagnose Prader-Willi-Syndrom¹³

Die DNA-Methylierungsanalyse und die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) können PWS bei allen drei Arten von PWS diagnostizieren und bei Deletionsfällen eine Unterscheidung zwischen PWS und Angelman-Syndrom ermöglichen¹⁴

Überwachung und Screening auf Endokrinopathien werden empfohlen, insbesondere Wachstumshormonmangel, Hypogonadismus, Hypothyreose, zentrale Nebenniereninsuffizienz und Knochengesundheit/Vitamin-D-Mangel.

Es wird empfohlen, den HbA1c-Wert, die Lipide und die Transaminasen bei allen Patienten im Alter der Pubertät und dann jährlich zu bestimmen, wenn sie übergewichtig sind. Der HbA1c-Wert sollte bei allen PWS-Patienten, die mit einer GH-Therapie behandelt werden, jährlich kontrolliert werden.

Außerdem sind psychologische und/oder pädagogische Tests erforderlich.

Differentialdiagnose

• Fettleibigkeit.

• Fragiles X-Syndrom.

• Kryptorchismus.

• Kleinwüchsig.

• Hyperphagisches Kleinwuchs-Syndrom.

Behandlung und Management des Prader-Willi-Syndroms¹³

Die Behandlung des Prader-Willi-Syndroms besteht aus intensiver Rehabilitation, psychologischer Betreuung, Sprachtherapie und, wenn die entsprechenden Kriterien erfüllt sind, auch aus einer Wachstumshormonbehandlung. Ein äußerst wichtiger Teil des Managements ist auch ein richtig geplantes und durchgeführtes Ernährungsmanagement, um Mangelernährung in der ersten Lebensphase und die Entwicklung von Übergewicht in den folgenden Jahren zu verhindern^{15 16} .

Ein multidisziplinärer Ansatz ist unerlässlich:

• Die Familie muss unbedingt unterstützt werden, um die Verhaltensschwierigkeiten während der gesamten Kindheit zu bewältigen. Das Kind muss von übermäßiger Nahrungsaufnahme ferngehalten werden, um späterer Fettleibigkeit vorzubeugen.¹⁷ . Ihr Energiebedarf beträgt nur etwa 75 % des Energiebedarfs eines normalen Kindes, und Hyperphagie kann gelegentlich gefährlich sein und zu einer massiven Magenerweiterung führen. Regelmäßige Bewegung ist wichtig.

• Der Beitrag eines pädiatrischen Gastroenterologen, Endokrinologen, Psychologen, Psychiaters, Diätassistenten, Ergotherapeuten, Logopäden, Bewegungsberatern und orthopädischen Beratern kann hilfreich sein. Die bariatrische Chirurgie hat im Vergleich zu normalgewichtigen, fettleibigen Jugendlichen schlechte Ergebnisse erzielt¹⁸ .

• Die Bewältigung der Übergangsphase von der Kindheit zum Erwachsenenalter ist wichtig, und möglicherweise muss die Unterbringung in einem Heim in Betracht gezogen werden.¹⁹ . Der Hausarzt wird die Betreuung während des Übergangs und im Erwachsenenalter fortsetzen. Zu den spezifischen Punkten im Zusammenhang mit PWS, die bei einem Gesundheitscheck zu berücksichtigen sind, gehören:
  

  • Schlafapnoe (obstruktiv, zentral oder gemischt) - auch wenn Übergewicht kein Problem darstellt.

  • Skoliose, Kyphose.

  • Osteoporose.

  • Ödeme.

  • Zellulitis.

  • Hypothyreose.

  • Gastroparese.

  • Typ-2-Diabetes.

  • Hautinfektionen (Folge des Hautpickens).

  • Blinzeln, Kurzsichtigkeit.

Pharmakologische

• Wachstumshormone sind für ein normales Wachstum und eine normale Muskelentwicklung sowie zur Vermeidung von Fettleibigkeit unerlässlich.²⁰ . Ursprünglich ging man davon aus, dass die Behandlung mit Wachstumshormonen die Skoliose verschlimmert, doch dies wurde inzwischen widerlegt²¹ .

• Appetitzügler haben keinen Nutzen. Langwirksames Octreotid reduziert die Ghrelin-Sekretion, hat aber keinen Einfluss auf Verhalten oder Gewicht²² .

• Es gibt viele Medikamente, die zur Verhaltensänderung eingesetzt werden, aber sie sind in der Regel unwirksam oder sogar kontraproduktiv. Olanzapin kann eine Wirkung haben.

• Haloperidol und Fluoxetin sind manchmal wirksam.

• Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) scheinen eine unspezifische verhaltensstabilisierende Wirkung zu haben, mit weniger Ausbrüchen, einer deutlichen Verringerung der Reizbarkeit und weniger Beharrungsvermögen, aber ohne antidepressive Wirkung.

• Alle diese Medikamente können mit Vorsicht ausprobiert werden. Keines ist allgemein erfolgreich, und sie können sogar kontraproduktiv sein.

Genetische Beratung

Das Rückfallrisiko hängt von dem Mechanismus ab, der das PWS bei der betreffenden Person verursacht:

• Die Deletion tritt sporadisch auf und hat eine Rezidivrate von ≤1 % (außer in den seltenen Fällen, in denen beim Vater eine chromosomale Umlagerung vorliegt).

• Die mütterliche uniparentale Disomie 15 tritt in der Regel de novo auf und hat eine Rezidivrate von ≤1 % (es sei denn, bei einem Elternteil liegt eine Robertsonsche Translokation vor).

• Ein Teil der Personen mit einem Imprinting-Defekt hat eine Mikrodeletion im Imprinting-Zentrum; dies kann familiär bedingt sein und hat ein 50%iges Wiederholungsrisiko. Der größere Teil der Menschen mit einem Imprinting-Defekt hat jedoch eine epigenetische Mutation, und das Wiederholungsrisiko für diese Gruppe liegt bei ≤1 %.

Prognose¹

Auf der Grundlage von Bevölkerungsstudien wird die Sterberate bei PWS auf 3 % pro Jahr geschätzt.

In einer großen Erhebung über Todesursachen bei PWS:

• Die häufigsten Ursachen waren Atemstillstand (31 %), Herzstillstand (16 %), Magen-Darm-Stillstand (10 %), Infektionen (9 %), Fettleibigkeit (7 %), Lungenembolie (7 %), Erstickung (6 %) und Unfälle (6 %).

• Das durchschnittliche Sterbealter der 486 im Jahr 2017 gemeldeten Personen mit PWS lag bei 29,5 Jahren. 80 % der Verstorbenen waren älter als 18 Jahre.