Epidermolysis bullosa

Was ist Epidermolysis bullosa?¹

Epidermolysis bullosa ist eine Gruppe genetisch bedingter Krankheiten, die durch Hautbrüchigkeit und Blasenbildung auf der Haut und den Schleimhäuten als Reaktion auf ein minimales Trauma gekennzeichnet sind. Epidermolysis bullosa ist klinisch und genetisch sehr heterogen und wird je nach der Hautschicht, in der die Blasenbildung auftritt, in vier Haupttypen eingeteilt:

• Epidermolysis bullosa simplex (intraepidermal). (EBS)

• Junktionale Epidermolysis bullosa (innerhalb der Lamina lucida der Basalmembran). (JEB)

• Dystrophe Epidermolysis bullosa (unterhalb der Basalmembran). (DEB)

• Kindler-Epidermolysis bullosa (gemischtes Hautspaltungsmuster). (KEB)

Epidermolysis bullosa wird auch in verschiedene Subtypen unterteilt, die sich nach den klinischen Merkmalen, der Verteilung der Blasen und dem Schweregrad der kutanen und extrakutanen Symptome richten.

Pathogene Varianten in mindestens 16 Genen, die für Proteine kodieren, die für die Integrität und Adhäsion der Hautschichten wesentlich sind, wurden bereits mit verschiedenen Subtypen von Epidermolysis bullosa in Verbindung gebracht.

Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) ist eine chronische Autoimmunerkrankung der Haut und der Schleimhäute mit subepidermaler Blasenbildung, die Blasen, Narben und Milien hervorruft, vor allem in den Bereichen der Haut, die zu Traumata neigen. Die EBA ist beim Menschen selten.²

Wie häufig ist Epidermolysis bullosa? (Epidemiologie)

• Populationsstudien werden durch die Tatsache erschwert, dass es sich nicht um eine einheitliche Krankheit handelt, sondern um eine Vielzahl von Krankheiten mit unterschiedlichem Schweregrad. Es ist wahrscheinlich, dass viele Patienten mit den leichteren Formen von EB nicht diagnostiziert werden.

• Es wird angenommen, dass 1 von 17.000 Geburten davon betroffen ist. Im Vereinigten Königreich sind etwa 5.000 Menschen betroffen.^{3 4}

• Männchen und Weibchen sind gleichermaßen betroffen.⁵

Risikofaktoren

Eine positive Familienanamnese erhöht das Risiko, abhängig von der Art der Vererbung und der Nähe der betroffenen Verwandten.

Symptome von Epidermolysis bullosa (Präsentation)^{1 5}

• Das wichtigste klinische Zeichen ist die Bildung von Blasen auf der Haut in Bereichen mit mechanischem Trauma. Je nach Spaltschicht der Haut können die Blasen eher oberflächlich sein und zu Erosionen führen, wie im Fall der EBS, oder sie können tiefer liegen und zu Ulzerationen führen, wie im Fall von JEB, DEB und KEB.

• Die Blasen können an den Extremitäten lokalisiert oder generalisiert sein und verschiedene Körperteile betreffen. Hautläsionen können chronisch werden, wenn mechanische Traumata dauerhaft sind oder immer wieder auftreten.

• Die Schleimhäute von Mund, Speiseröhre, Luftröhre, Urogenitaltrakt und Augen können ebenfalls von Erosionen, Geschwüren und Narben betroffen sein.
  Bei bestimmten EB-Subtypen können auch Veränderungen an Nägeln und Haaren auftreten.

• Die fortschreitende Heilung kann zu Kontrakturen und/oder Verstümmelungen der Extremitäten, Mikrostomien und Ösophagusstrikturen führen, die in schwereren Fällen von DEB und KEB häufig auftreten.

• Spezifische Subtypen von EB, die mit schweren Phänotypen einhergehen, können andere Organe und Systeme betreffen, wie Osteoporose, Gelenkkontrakturen, Kardiomyopathie, Nierenamyloidose und Wachstumsverzögerung.

• Die Epidermolysis bullosa simplex (EBS) weist in der Regel nur eine geringe oder gar keine extrakutane Beteiligung auf, während die schwereren hemidesmosomalen, junktionalen und dystrophischen Formen der EB zu einer erheblichen Beteiligung mehrerer Organsysteme führen können.

Epidermolysis bullosa simplex (EBS)
Die Epidermolysis bullosa simplex (EBS) ist eine Gruppe von Keratinstörungen, die zu einer intraepidermalen Blasenbildung mit geringer innerer Beteiligung führen. Die Läsionen heilen in der Regel ohne Narbenbildung ab. Zu den schwereren EBS-Subtypen gehören die Formen Köbner, Dowling-Meara und Weber-Cockayne:

• Das milde EBS vom Weber-Cockayne-Subtyp ist am häufigsten. Die Blasen werden in der Regel durch ein offensichtliches (wenn auch oft leichtes) traumatisches Ereignis verursacht. Beispiele hierfür sind eng anliegende Unterwäsche, langes Schreiben und die Verwendung von Klebeverbänden oder Pflastern. Sie können leicht bis schwer sein und treten am häufigsten an den Handflächen und Fußsohlen auf. Auch Hyperhidrosis kann auftreten.

• Schweres EBS beginnt in der Regel allgemein mit Blasenbildung bei oder kurz nach der Geburt. In der Regel sind Hände, Füße und Extremitäten betroffen. Palmoplantare Hyperkeratose und Erosionen sind häufig, insbesondere beim Köbner EBS. Das Dowling-Meara-EBS betrifft die Mundschleimhaut und führt zu Gruppen herpetiformer Blasen. Es wird manchmal auch als EBS herpetiformis bezeichnet.

Junktionale Epidermolysis bullosa (JEB)
JEB wird in drei Untergruppen oder Typen unterteilt. Dabei handelt es sich, in abnehmender Reihenfolge des Schweregrads, um Herlitz (oder JEB letalis), einen nicht tödlichen Subtyp namens JEB mitis und einen milderen Typ namens generalisierte atrophische benigne EB (GABEB):

• Die Herlitz- oder Letalis-Form zeigt bei der Geburt eine generalisierte Blasenbildung. Charakteristisch sind Erosionen im Bereich des Mundes, der Augen und der Nasenlöcher, oft mit ausgeprägtem hypertrophem Granulationsgewebe. Auch die Hornhaut, die Bindehaut, die Tracheobronchien, die Mund-, Rachen-, Ösophagus-, Rektal- und Urogenitalschleimhaut sind betroffen. Interne Komplikationen können zu heiserem Schrei, Husten und Atembeschwerden führen. Es besteht die Gefahr des Todes durch Sepsis oder andere Komplikationen aufgrund von Epitheldysfunktion, und sie sterben in der Regel im Säuglingsalter.

• Die nicht tödlich verlaufende JEB oder JEB mitis führt bei denjenigen, die das Säuglingsalter überleben, zu einer generalisierten Blasenbildung und verbessert sich klinisch mit zunehmendem Alter. Sie haben normalerweise nicht denselben heiseren Schrei oder andere Atemsymptome wie bei der Herlitz-Form. Kopfhaut-, Nagel- und Zahnanomalien können sich zeigen. Die Schleimhäute sind häufig von Erosionen betroffen, die zu Strikturen führen können. Bei einigen Patienten mit JEB mitis tritt die Blasenbildung nur an den intertriginösen Zonen auf.

• GABEB ist eine relativ milde Form mit generalisierter kutaner Blasenbildung, die bei der Geburt auftritt. Sie ist in einer heißen Umgebung schlimmer, und die Blasen heilen mit einem ausgeprägten atrophischen Aussehen ab. Eine extrakutane Beteiligung ist selten, außer an den Zähnen. Hypoplastische Zahnschmelzbildung verursacht Karies. Nageldystrophie und Alopezie sind ebenfalls häufig. Sie haben eine normale Lebenserwartung und sind fortpflanzungsfähig.

Dystrophe Epidermolysis bullosa (DEB)
Die DEB ist eine Gruppe von Krankheiten, bei denen Blasen mit dystropher Narbenbildung abheilen. Milien, kleine weiße Papeln mit einem Durchmesser von 1-4 mm, entstehen durch eine Schädigung der Haarfollikel. Die Vererbung kann dominant oder rezessiv sein. Die rezessive Gruppe variiert von leicht bis schwer:

• Die dominant vererbte DEB (DDEB) tritt in der Regel bei der Geburt oder im Säuglingsalter mit einer generalisierten Blasenbildung auf. Mit zunehmendem Alter wird die Blasenbildung immer lokaler. Eine häufige Variante, die von Cockayne-Touraine beschrieben wurde, hat eine periphere Verteilung und eine minimale Beteiligung der Mundhöhle oder der Zähne. Eine andere von Pasini beschriebene Variante zeigt eine ausgedehntere Blasenbildung, narbenartige Papeln am Rumpf (so genannte albopapuloide Läsionen) und eine Beteiligung der Mundschleimhaut und der Zähne. Dystrophische oder fehlende Nägel sind bei beiden dominant vererbten Varianten häufig.

• Die rezessiv vererbte DEB (RDEB) umfasst eine Reihe von Erkrankungen, die von leicht bis schwer reichen:
  

  • Die lokalisierte Form wird als RDEB mitis bezeichnet. Häufig sind periphere Bereiche und Nägel betroffen, aber die Schleimhäute sind kaum beteiligt. Sie ist den dominant vererbten Formen recht ähnlich.⁶

  • Bei schwerer RDEB, wie sie von Hallopeau-Siemens beschrieben wurde, kommt es bei der Geburt zu einer generalisierten Blasenbildung, gefolgt von einer ausgedehnten dystrophischen Narbenbildung, insbesondere an den Extremitäten. Dies kann zu Pseudosyndaktylie, auch Fausthanddeformität genannt, an Händen und Füßen führen. Mit zunehmendem Alter treten häufiger Beugekontrakturen an den Extremitäten auf. Auch Nägel und Zähne sind betroffen. Die Beteiligung der inneren Schleimhäute kann zu Ösophagusstrikturen und -netzen, Harnröhren- und Analstenose, Phimose und Hornhautvernarbung führen. Die Malabsorption kann zu einer gemischten Anämie aufgrund von Eisen- und Folsäuremangel führen, und die allgemeine Unterernährung kann eine Gedeihstörung verursachen. Wenn sie bis zum Kindesalter überleben, besteht das Risiko, dass sie aggressive Plattenepithelkarzinome in den Bereichen der chronischen Erosionen entwickeln. Die genetische Mutation, die RDEB verursacht, wurde identifiziert. Der Schweregrad der Erkrankung hängt bis zu einem gewissen Grad von der Lokalisierung der Mutation ab, obwohl auch andere familiäre und umweltbedingte Faktoren eine Rolle spielen dürften.⁶

Hemidesmosomale Epidermolysis bullosa (HEB)
Die neu klassifizierte HEB umfasst zwei seltene Erkrankungen:

• EB mit kongenitaler Muskeldystrophie, die sich zunächst als variable Blasenbildung zeigt. Der Grad der Blasenbildung korreliert nicht mit dem Schweregrad der Muskeldystrophie. Einige Patienten können Zahnanomalien aufweisen.

• EB mit Pylorusatresie, die bei der Geburt eine Pylorusatresie und in der Regel eine schwere generalisierte Blasenbildung aufweist. Die Prognose ist trotz der Korrektur der Pylorusatresie schlecht, da eine umfangreiche innere Beteiligung vorliegt. Die Krankheit verläuft in der Regel im Säuglingsalter tödlich, aber einige wenige Patienten mit einem milderen Verlauf haben bis ins Kindesalter überlebt.

Da das Wissen über die Pathophysiologie der EB immer weiter fortgeschritten ist, wurden neue Varianten der EB auf der Grundlage ihrer spezifischen genetischen Mutation identifiziert.⁷

Nachforschungen⁸

Die Diagnose von EB wird zunächst klinisch gestellt und anschließend durch Immunfluoreszenz-Antigenkartierung und ultrastrukturelle Untersuchung von Hautbiopsien bestätigt.⁹

• Eine Hautbiopsie ist erforderlich. Eine Routinemikroskopie kann zum Ausschluss anderer Ursachen beitragen. Zur Diagnosestellung sind eine Immunfluoreszenz und eine Elektronenmikroskopie erforderlich.

• Bei dystrophischen Formen können Blutbild- und Eisenuntersuchungen erforderlich sein.

• Zum Nachweis einer Infektion sollten Abstriche entnommen werden.

• Überwachen Sie Größe und Gewicht anhand von Zentilentabellen.

• Das Albumin kann niedrig sein.

• Falls verfügbar, kann eine DNA-Mutationsanalyse durchgeführt werden.¹⁰

• Wenn in einer Familie eine Genkartierung durchgeführt wurde, ist es möglich, eine pränatale Diagnose durch Chorionzottenbiopsie oder Fruchtwasseruntersuchung zu stellen.¹¹

• Möglicherweise ist eine gastrointestinale Bildgebung erforderlich, z. B. wenn der Verdacht auf ein Speiseröhrengewebe besteht.

Die genaue Form sollte so gut wie möglich identifiziert und eine genetische Beratung durchgeführt werden. Pränatale Tests sind mittels fetaler Hautbiopsie, Chorionzottenbiopsie und genetischer Präimplantationsdiagnostik möglich.¹²

Differentialdiagnose¹³

Siehe auch den separaten Artikel über bullöse Dermatosen (Blasen und Bullae).

• Gutartiger familiärer Pemphigus.

• Bullöses Pemphigoid.

• Verbrennungen.

• Kongenitale Syphilis.

• Ektodermale Dysplasie.

• Epidermolytische Hyperkeratose.

• Intrauterine Infektion mit dem Herpes-simplex-Virus.

• Kindler-Syndrom (eine seltene autosomal rezessive Genodermatose, die durch angeborene akrale Hautblasenbildung, Lichtempfindlichkeit, progressive Poikilodermie und diffuse Hautatrophie gekennzeichnet ist). Manche sehen darin eher einen EB-Subtyp als eine eigenständige Erkrankung.¹⁴

• Pemphigus vulgaris.

• Porphyria cutanea tarda.

• Shabbir-Syndrom (eine autosomal-rezessive Epithelerkrankung, die auf die muslimische Bevölkerung in Punjabi beschränkt ist und durch Hauterosionen, Nageldystrophie und übermäßiges vaskuläres Granulationsgewebe in bestimmten Epithelien, insbesondere in der Bindehaut und im Kehlkopf, gekennzeichnet ist).¹⁵

• Staphylococcus-Syndrom der verbrühten Haut.

• Staphylokokken-Pyodermie.

• Toxische epidermale Nekrolyse.

Behandlung von Epidermolysis bullosa^{16 17}

Patienten mit möglicher EB sollten an einen Dermatologen überwiesen werden. In England gibt es vier spezialisierte Zentren: Birmingham Children's Hospital, Solihull Hospital, Great Ormond Street Children's Hospital, London, und St Thomas' Hospital, London.

Es gibt keine Heilung für EB. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und zielt in erster Linie darauf ab, die Haut zu schützen, die Blasenbildung zu stoppen, die Heilung zu fördern und Komplikationen zu verhindern. Da EB so viele verschiedene Teile des Körpers betreffen kann, ist in der Regel ein multidisziplinärer Teamansatz erforderlich.

Es gibt keine spezifische Therapie für Epidermolysis bullosa acquisita, und das Ansprechen auf die Behandlung ist unterschiedlich, in der Regel mit vollständiger Remission bei Kindern und einer schlechteren Prognose bei Erwachsenen mit Schleimhautbeteiligung. Systemische Kortikosteroide und Immunmodulatoren (Colchizin und Dapson) sind Optionen für leichte Formen der Krankheit, während schwere Formen den Einsatz von Kortikosteroiden zusammen mit Immunsuppressiva, intravenösem Immunglobulin und Rituximab erfordern.²

Zu den wesentlichen Aspekten der Behandlung von EB gehören daher:

• Es muss darauf geachtet werden, die Wundheilung zu erleichtern. Die Wundpflege ist wichtig. Krusten und Flüssigkeit dürfen sich nicht ansammeln, da sie Infektionen begünstigen. Topische Antibiotika können erforderlich sein. Vermeiden Sie Klebeband.

• Die Vermeidung von Hautverletzungen verringert die Blasenbildung.

• Behandlung von Infektionen.

• Bei Hornhauterosionen sind antibiotische Salben und zykloplegische Mittel erforderlich, um den Ziliarkrampf zu verringern und für Komfort zu sorgen. Vermeiden Sie es, das Auge mit Klebeband abzudecken, da dies zu Blasenbildung unter dem Kleber führen kann.¹⁹

• Eine elektive Tracheotomie sollte bei Säuglingen und Kindern mit den seltenen Subtypen in Betracht gezogen werden, bei denen eine Verlegung der Atemwege ein Merkmal ist.

• Eine gute Zahnhygiene und regelmäßige zahnärztliche Kontrollen werden empfohlen. Viele Patienten mit JEB und DEB entwickeln aufgrund von Zahnschmelzdefekten Karies. Bei schweren Formen von JEB und DEB kann die Mundschleimhaut mitbetroffen sein. Vermeiden Sie scharfe alkoholhaltige Mundspülungen. Normale Kochsalzspülungen können zur Reinigung der Schleimhautoberflächen beitragen.

• Die Deformierung der Fausthand kann eine chirurgische Korrektur erfordern. Eine sorgfältige postoperative Pflege mit statischer und dynamischer Schienung hilft, das Auftreten eines Rezidivs zu verzögern.²⁰

• Aufgrund der umfangreichen Hautschäden ist eine kalorien-, eiweiß- und vitaminreiche Ernährung erforderlich. Eine Unterernährung ist besonders bei den dystrophischen Formen zu befürchten.²¹ Eine weiche Ernährung hilft, orale und ösophageale Erosionen zu reduzieren.

• Die Überwachung chronischer Läsionen ist wichtig, da sie für eine bösartige Veränderung in ein Plattenepithelkarzinom anfällig sind. Solche Veränderungen treten häufig an mehreren Stellen auf. Eine chirurgische Exzision ist erforderlich. Diese Läsionen neigen dazu, aggressiv zu sein.

Prognose

Die Auswirkungen auf die Lebensqualität sind sehr ausgeprägt und vielleicht stärker als bei jeder anderen Hautkrankheit, insbesondere bei den schwereren Formen der Krankheit.

Tod und Behinderung sind je nach Art der Krankheit sehr unterschiedlich. Der Tod im Säuglingsalter kann durch eine Infektion eintreten. Bei den schwereren rezessiven Formen tritt der Tod durch Hautkrebs häufig zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr ein, während bei den milderen, dominanten Formen die Lebenserwartung unverändert bleibt.²²

Bei der Herlitz- oder Letalis-Form von JEB sterben fast 90 % im ersten Lebensjahr. Sepsis, Atemversagen und Gedeihstörung sind die Hauptursachen.²³

Einige Subtypen, insbesondere die milderen EB-Formen, verbessern sich mit dem Alter.⁵