Blutungsstörungen

Verwandte Synonyme: Blutungsdiathese, Gerinnungsstörung, Gerinnungsstörung, Koagulopathie, hämostatische Störung

Unter Blutungsstörungen versteht man in der Regel Koagulopathien mit verminderter Gerinnung des Blutes, aber auch Störungen, die durch eine abnorme Funktion der Blutplättchen oder der Blutgefäßwände gekennzeichnet sind und zu verstärkten Blutungen führen. Blutungsstörungen können aus Störungen auf vielen verschiedenen Ebenen des Gerinnungsprozesses resultieren. Sie können von schweren und lebensbedrohlichen Erkrankungen wie Hämophilie A bis hin zu wesentlich milderen Varianten reichen. Einige Blutungssymptome (z. B. Blutergüsse ohne offensichtliche Ursache, Nasenbluten und starke Menstruationsblutungen) sind in der Allgemeinbevölkerung recht häufig, und selbst bei Personen mit definierten Blutungsproblemen gibt es phänotypische Unterschiede. Die Untersuchung von leichten Blutungsproblemen führt häufig nicht zu einer Diagnose.¹

Die Gerinnungskaskade²

Wenn ein Blutgefäß verletzt wird, kommt eine Reihe von biochemischen Reaktionen ins Spiel. Dies wurde in der Vergangenheit als "Gerinnungskaskade" dargestellt, die eine Reihe von Reaktionen beschreibt, die notwendig sind, um die Blutstillung durch die Entwicklung eines Gerinnsels zu erreichen, seine Bildung zum richtigen Zeitpunkt zu stoppen und schließlich die Auflösung des Gerinnsels zu erleichtern, wenn das Gefäß geheilt ist. In der wissenschaftlichen Literatur hat sich das Konzept eines zellbasierten Modells durchgesetzt, das mehr Bezug zu den In-vivo-Mechanismen hat (siehe unten).

Dennoch ist die Gerinnungskaskade nach wie vor nützlich, um die Abfolge von Ereignissen zu beschreiben, die in vitro ablaufen und auf denen die Labortests zur Gerinnung beruhen.

Die meisten der für die Kaskade erforderlichen Proteine werden von der Leber als inaktive Vorstufen (Zymogene) produziert, die dann zu Gerinnungsfaktoren modifiziert werden. Es gibt zwei Wege zur Aktivierung des Gerinnungssystems: einen intrinsischen und einen extrinsischen Weg. Der intrinsische Weg wird durch den Kontakt mit Kollagen aus beschädigten Blutgefäßen (oder mit jeder negativ geladenen Oberfläche) aktiviert. Der extrinsische Weg wird durch den Kontakt mit dem Gewebefaktor auf der Oberfläche extravaskulärer Zellen aktiviert.

Beide Wege münden in einen letzten gemeinsamen Weg - die proteolytische Aktivierung von Thrombin und die Spaltung von Fibrinogen zur Bildung eines Fibringerinnsels. Der intrinsische Weg ist der Hauptakteur in diesem Szenario, während der extrinsische Weg als Verstärker fungiert.

Gerinnung

Das zellbasierte Modell³

Die ursprünglich von McFarlane 1964 vorgeschlagene Kaskade wurde in den darauf folgenden Jahrzehnten weiterentwickelt. Ein neueres Modell beschreibt den von Gewebefaktor und Faktor VII gebildeten Komplex. Diese sind an der Aktivierung von Faktor IX beteiligt, was darauf hindeutet, dass die intrinsischen und extrinsischen Gerinnungswege fast von Anfang an miteinander verbunden sind. Das neue Kaskadenmodell weist eine Rolle für Endothelzellen aus und beschreibt den Einfluss von Wirtsfaktoren, einschließlich der Rolle von Entzündungen bei der Gerinnung.

In dem zellbasierten Modell werden drei Phasen unterschieden, wobei davon ausgegangen wird, dass die meisten der beteiligten Prozesse auf der Ebene der Zelloberfläche stattfinden:

• Auslösung: Durch eine Gewebeverletzung wird der Gewebefaktor (TF) dem Plasma ausgesetzt. TF-exprimierende Zellen finden sich in den Blutgefäßwänden, können aber auch in Monozyten und TF-tragenden Mikropartikeln aus Monozyten und Blutplättchen induziert werden.

• Amplifikation - geringe Mengen Thrombin führen zur Aktivierung und Aggregation der Thrombozyten und fördern die Aktivierung der Faktoren V, VIII und XI auf der Oberfläche der Thrombozyten.

• Vermehrung - dazu gehört die Bildung von Proteinen (z. B. Tenase, Prothrombinase), die zur Bildung des Thrombingerinnsels führen.

Den Blutplättchen werden drei Funktionen zugeschrieben: Kontrolle der Thrombinbildung, Unterstützung der Fibrinbildung und Regulierung der Retraktion des Fibringerinnsels. Es wurde postuliert, dass verschiedene Thrombozytenpopulationen mit unterschiedlichen Oberflächeneigenschaften an diesen gerinnungsfördernden Funktionen beteiligt sind⁴.

Klassifizierung

Blutungsstörungen können entweder als angeboren oder erworben eingestuft werden:

Angeborene Blutungsstörungen

• Die Von-Willebrand-Krankheit (vWD) ist die häufigste vererbte Blutungsstörung. In der Regel handelt es sich um eine leichte Erkrankung ohne spontane Blutungen. Sie tritt bei Männern und Frauen gleichermaßen auf und wird durch eine verminderte Produktion oder eine Anomalie des Von-Willebrand-Faktors (vWF) verursacht, der sowohl die normale Funktion der Blutplättchen fördert als auch den Faktor VIII stabilisiert.

• Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel) und Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel oder Christmas-Krankheit) sind die bekanntesten angeborenen Blutungsstörungen und bemerkenswerte Beispiele für X-chromosomal vererbte Krankheiten⁵.

• Andere vererbte Blutungsstörungen, die den Gerinnungsweg betreffen, sind sehr viel seltener und werden autosomal rezessiv vererbt; der Prothrombinmangel (Faktor II) tritt beispielsweise bei etwa 1 von 2 Millionen Menschen auf.

• Thrombozytenfunktionsstörungen: seltene autosomal rezessiv vererbte Störungen, die die Glykoproteine der Thrombozytenmembran betreffen und zu einer abnormen Adhäsion der Thrombozyten (z. B. Bernard-Soulier-Syndrom), Aggregation (z. B. Glanzmann-Thrombasthenie) oder Sekretion führen⁶.

Erworbene Störungen⁷

• Lebererkrankungen und Zirrhose verursachen eine verminderte Synthese von Gerinnungsproteinen und eine Thrombozytopenie.

• Vitamin-K-Mangel aufgrund von Ernährungsmangel, gastrointestinaler Malabsorption oder fehlenden Darmbakterien im Säuglingsalter (Vitamin-K-Mangel-Blutung des Neugeborenen)⁸.

• Schock, Sepsis oder bösartige Erkrankungen können alle eine erhöhte Blutungsneigung verursachen, häufig über den letzten gemeinsamen Weg der disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC), bei der gleichzeitig eine mikrovaskuläre Thrombose und eine generalisierte Blutung aufgrund eines massiven Verbrauchs von Gerinnungsfaktoren oder einer Schädigung der Gefäßwände (z. B. bei Meningokokken-Septikämie) auftreten.

• Nierenerkrankung: verursacht eine Funktionsstörung der Blutplättchen und eine verminderte Aggregation.

• Autoimmun: zirkulierende Autoantikörper gegen Gerinnungsfaktoren (z. B. bei Lymphomen und systemischem Lupus erythematodes) oder gegen Blutplättchen (wie bei immunthrombozytopenischer Purpura).

• Amyloidose: bei der ein Faktor-X-Mangel sowie eine Hyperfibrinolyse und eine lokale Infiltration der Blutgefäße auftreten.

• Ein Vitamin-C-Mangel führt zu einer Schwächung des Kollagens und zur Brüchigkeit der Blutgefäße, kann aber auch diffuse Blutungen bei chirurgischen Patienten verursachen.⁹

• Fortgeschrittenes Alter kann mit brüchigen Venen einhergehen.¹⁰

• Eine längere Einnahme von Steroiden steht im Verdacht, mit Hyperkoagulabilität und erhöhter Blutungsneigung einherzugehen. In einer Studie wurde jedoch festgestellt, dass dieser Effekt wahrscheinlich nur von begrenzter klinischer Bedeutung ist.¹¹

Denken Sie daran, dass einige Krankheiten sowohl mit Blutungen als auch mit Thrombosen einhergehen können - z. B. Polycythaemia vera und essentielle Thrombozythämie.¹²

Präsentation⁶¹³

Symptome

• Blutergüsse können spontan oder wiederkehrend sein:
  

  • Große blaue Flecken an sonnenexponierten Stellen der Gliedmaßen älterer Menschen sind in der Regel auf eine kumulative Schädigung des darunter liegenden Elastins durch die ultravioletten Strahlen zurückzuführen und selten signifikant.

  • Große Blutergüsse am Rumpf sind eher ein Hinweis auf eine Blutungsstörung.

• Verlängerte Blutung:
  

  • Nach kleineren Schnitt- oder Schürfwunden.

  • Nasenbluten, das trotz angemessener Kompression länger als 10 Minuten anhält (insbesondere bei Kindern).

  • Schwere Menorrhagie, die Anämie verursacht, mit normaler Gebärmutter.

  • Zahnfleischbluten ohne Zahnfleischerkrankung und ohne Zusammenhang mit dem Zähneputzen.

  • Nach einer Zahnextraktion.

  • Postpartale Blutungen.

  • Nach Injektionen oder chirurgischen Eingriffen.

Erkundigen Sie sich auch nach:

• Aktuelle Medikamente:
  

  • Dazu gehören Aspirin, Clopidogrel, nichtsteroidale Antirheumatika, Warfarin und andere Antikoagulanzien.

  • Komplementär- und Alternativmedizin - z. B. Knoblauchtabletten, Mariendistel.¹⁴

  • Denken Sie an die Wechselwirkungen zwischen Warfarin und anderen Arzneimitteln, die das internationale normalisierte Verhältnis (INR) verlängern.

• Blutungsneigung in der Familie.

• Alkoholkonsum.

• Andere konstitutionelle Symptome - z. B. Unwohlsein, Gewichtsverlust.

• Thrombose in der Vorgeschichte (kann auf eine Thrombophilie hindeuten).

• Frühere Bluttransfusionen.

• Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion.

Schilder

Suchen Sie systematisch nach:

• Blässe.

• Sepsis.

• Hämodynamischer Status.

• Lymphadenopathie oder Hepatosplenomegalie.

Prüfen:

• Haut, Gaumen und Zahnfleisch für:
  

  • Prellungen.

  • Petechia (non-blanching haemorrhagic spot <2 mm diameter).

  • Purpura (2-10 mm Durchmesser).

  • Ekchymose (>10 mm Durchmesser).

• Fundi für Netzhautblutungen.

• Gelenke bei Hämarthrosen.

• Eine rektale oder vaginale Untersuchung kann angebracht sein.

Vergleich von Gerinnungsfaktor- und Thrombozytendefekten¹⁵

¹⁶

Nachforschungen¹¹⁷

• FBC, Blutbild und Thrombozytenzahl - kann Leukämie, Lymphom, Thrombozytopenie oder abnorme Blutplättchen aufdecken.

• Erwägen Sie eine U&E-Kontrolle, um eine Urämie auszuschließen, die eine Thrombozytenstörung verursacht.

• Erwägen Sie LFTs, um die hepatische Ursache eines erworbenen Gerinnungsfaktormangels und alkoholbedingte Schäden festzustellen.

• Knochenmarksbiopsie.

Bei einem Gerinnungsscreening wird in der Regel Blut in einer Mischung aus Citrat, EDTA und geronnenen Probenflaschen abgenommen. Es umfasst:

• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT):
  

  • Damit werden der intrinsische Weg (der die Faktoren I, II, V, VIII, IX, X, XI und XII umfasst) und der gemeinsame Weg gemessen.

  • Es wird eine Plasmaprobe verwendet und der intrinsische Weg durch Zugabe von Phospholipid, einem Aktivator wie Kaolin (der als negativ geladene Oberfläche wirkt) und Kalziumionen aktiviert. Die Bildung von Prothrombinase-Komplexen an der Oberfläche des Phospholipids ermöglicht die Bildung von Thrombin und eines anschließenden Gerinnsels. Das Ergebnis wird als die Zeit in Sekunden für diese Reaktion angegeben.

  • Der Test dient zur Beurteilung der Gesamtkompetenz des Gerinnungssystems, als Routinetest zur Überwachung der Heparintherapie und als präoperatives Screening auf Blutungsneigung. Er deckt auch einen möglichen Mangel an Gerinnungsfaktoren auf, wie bei Hämophilie A und B.

• Prothrombinzeit (PT):
  

  • Damit werden der extrinsische und der letzte gemeinsame Weg der Gerinnungskaskade bewertet, so dass ein Faktor-I-, -II-, -V-, -VII- oder -X-Mangel oder die Auswirkungen von Warfarin festgestellt werden können.

  • Dazu werden einer Plasmaprobe Thromboplastin und Kalziumionen zugesetzt. Die Zeit für die Gerinnungsbildung wird gemessen.

  • Eine längere Zeitspanne deutet auf das Vorhandensein eines Hemmstoffs oder eines Mangels an einem oder mehreren Gerinnungsfaktoren, das Vorhandensein von Warfarin, das Vorliegen eines Vitamin-K-Mangels oder einer Leberfunktionsstörung hin.

  • Der INR-Wert, der zur Überwachung von Warfarin verwendet wird, wird durch den Vergleich der Prothrombinzeit des Patienten mit der einer standardisierten Probe ermittelt.

• Thrombin-Gerinnungszeit-Test:

  • Damit wird die Geschwindigkeit der Gerinnungsbildung eines Patienten im Vergleich zu einer normalen Plasmakontrolle gemessen. Dem Plasma werden zunächst die Blutplättchen entzogen und eine Standardmenge Thrombin zugesetzt.

  • Der Test wird bei der Diagnose von DIC und anderen Erkrankungen eingesetzt, die den Fibrinogenspiegel beeinflussen können, wie z. B. Lebererkrankungen.

• Thromboelastometrie:

  • Dies ist im Allgemeinen nicht Teil des konventionellen Bildschirms, wird aber in der Notfallsituation zunehmend als wichtig erkannt¹⁸.

  • Er kann dazu beitragen, zwischen chirurgischem oder traumatischem Blutverlust und Koagulopathie zu unterscheiden, und seine Anwendung kann den Einsatz einer hämostatischen Therapie anleiten.

Wenn die oben genannten Tests alle normal ausfallen, ist die überwiegende Mehrheit der üblichen Hämostasestörungen ausgeschlossen worden. Bleiben die Symptome jedoch bestehen und/oder gibt es Hinweise auf eine familiäre Vorbelastung, sollten die Patienten an einen Hämatologen überwiesen werden, der weitere Untersuchungen durchführen kann:

• Der Thrombozytenfunktionsanalysator (PFA), der den In-vivo-Blutungszeittest (siehe unten) weitgehend ersetzt hat, ist jedoch weder spezifisch für eine bestimmte Erkrankung noch prädiktiv für eine solche, und seine Einschränkungen müssen berücksichtigt werden.¹⁹²⁰

• Blutungszeit - hier wird die Wechselwirkung zwischen den Blutplättchen und den Gefäßwänden getestet. Mit einer standardisierten federbelasteten Lanzette wird ein kleiner Schnitt in den Unterarm des Patienten gemacht und dann die Zeit gemessen, bis die Blutung aufhört. Der Test ist nicht als Screening-Test geeignet, da er eine hohe Anzahl falsch positiver Ergebnisse aufweist. Er wird manchmal bei der Untersuchung von vWD verwendet, obwohl er weitgehend durch den PFA ersetzt wurde.

• Fibrinogen - der Fibrinogenspiegel kann durch einen immunologischen oder funktionellen Test bestimmt werden. Er wird in der Regel durchgeführt, wenn die Screening-Tests APTT oder PT verlängert sind. Die wichtigsten festgestellten Störungen sind Afibrinogenämie oder Hypofibrinogenämie (aufgrund fehlender oder geringer Fibrinogenproduktion) und Dysfibrinogenämie (aufgrund einer molekularen Veränderung des Fibrinogens, die eine schlechte Funktion verursacht). Unterschiede im Fibrinogenspiegel, der mit den beiden Methoden gemessen wird, deuten auf eine Dysfibrinogenämie hin.¹

• Spezifische Faktorentests - Faktor VIII oder IX zur Bestimmung des Schweregrads der Hämophilie; Faktor VIII und vWF bei vWD.

• Genanalyse auf der Suche nach spezifischen Gendefekten.

Hämostasetests bei Blutungsstörungen¹

²¹

Verwaltung

Die Behandlung hängt von der zugrundeliegenden Erkrankung ab - siehe separate Artikel über Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel), Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel) und die Von-Willebrand-Krankheit.

Während die geschlechtsgebundene Hämophilie dazu führt, dass die Betroffenen überwiegend männlich sind, treten leichte Blutungsstörungen aufgrund der Anforderungen von Menstruation und Geburt viel häufiger bei Frauen auf. Menorrhagie kann mit Standardmitteln behandelt werden - siehe separater Artikel über Menorrhagie.

Prävention

Menschen mit schweren vererbten Blutungsstörungen können eine genetische Beratung und pränatale Diagnose wünschen²².