Thrombozytenaggregationshemmer

Was sind Thrombozytenaggregationshemmer?

Thrombozytenaggregationshemmer verringern die Thrombozytenaggregation und hemmen die Thrombusbildung im arteriellen Kreislauf. In schneller fließenden Gefäßen bestehen die Thromben hauptsächlich aus Blutplättchen und wenig Fibrin.¹ Thrombozytenaggregationshemmer werden eingesetzt für:²

• Primärprävention von atherothrombotischen Ereignissen, aber nur bei Personen mit hohem Risiko.

• Sekundärprävention von atherothrombotischen Ereignissen bei Menschen mit akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Vorhofflimmern (obwohl Antikoagulanzien in der Regel bei Menschen mit Vorhofflimmern eingesetzt werden).

• Sekundärprävention von kardiovaskulären Ereignissen bei Menschen nach Myokardinfarkt, Stentimplantation, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke.

• Prävention von atherothrombotischen Ereignissen bei Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen.

Aspirin^{1 2}

• Aspirin hemmt irreversibel die Cyclooxygenase, die die Produktion von Thromboxan und Prostaglandinen katalysiert.

• Die antithrombotische Wirkung beruht auf der Reduzierung von Thromboxan A2.

• Aspirin hat auch schmerzlindernde, entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften.

• Die langfristige Einnahme von niedrig dosiertem Aspirin wird bei Patienten mit bereits bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen empfohlen (Sekundärprävention). Vor der Verabreichung von Aspirin sollte der Bluthochdruck kontrolliert werden.

• Die Verwendung von Aspirin zur Primärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Patienten mit oder ohne Diabetes oder Bluthochdruck wird nicht empfohlen.

• Aspirin wird nach koronaren Bypass-Operationen verabreicht. Es wird auch bei Claudicatio intermittens, bei stabiler Angina pectoris und akuten Koronarsyndromen, nach dem Einsetzen von Koronarstents und bei Schlaganfall eingesetzt.

• Nach einer Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) ist eine Aspirin-Monotherapie einer dualen Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie vorzuziehen. Wenn Aspirin nicht vertragen wird, sollte Clopidogrel als Alternative in Betracht gezogen werden.

• Wenn ein hohes Risiko für Magen-Darm-Blutungen besteht, kann zusätzlich ein Protonenpumpenhemmer verabreicht werden.

Clopidogrel^{1 3}

• Clopidogrel ist ein Thienopyridin. Es hemmt die Bindung von Adenosindiphosphat an seinen Thrombozytenrezeptor und verhindert so die ADP-vermittelte Hochregulierung des Glykoprotein-(GP)-IIb/IIIa-Rezeptors, was wiederum die Verstärkung der Thrombozytenaggregation blockiert.

• Clopidogrel wird zur Vorbeugung von atherothrombotischen Ereignissen bei Patienten mit einer symptomatischen ischämischen Erkrankung in der Vorgeschichte (z. B. ischämischer Schlaganfall) eingesetzt.

• Clopidogrel wird auch in Kombination mit niedrig dosiertem Aspirin zur Vorbeugung von atherothrombotischen und thromboembolischen Ereignissen bei Patienten mit Vorhofflimmern (und mindestens einem Risikofaktor für ein vaskuläres Ereignis) eingesetzt, für die Warfarin nicht geeignet ist.

• Die Einnahme von Clopidogrel zusammen mit Aspirin erhöht das Risiko von Blutungen.

• Eine Clopidogrel-Monotherapie kann eine Alternative sein, wenn Aspirin kontraindiziert ist, z. B. bei Patienten mit Aspirin-Überempfindlichkeit oder wenn Aspirin trotz zusätzlicher Gabe eines Protonenpumpenhemmers nicht vertragen wird.

• Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) empfiehlt Clopidogrel als eine Option zur Vorbeugung von Gefäßverschlüssen:

  • Für Menschen, die einen ischämischen Schlaganfall erlitten haben oder an einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit oder einer multivaskulären Erkrankung leiden; oder

  • Bei Personen, die einen Herzinfarkt erlitten haben, nur, wenn Aspirin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.

Prasugrel^{1 4}

• Prasugrel ist ein Thienopyridin. Es hemmt die Bindung von Adenosindiphosphat an seinen Thrombozytenrezeptor und verhindert so die ADP-vermittelte Hochregulierung des Glykoprotein-(GP)-IIb/IIIa-Rezeptors, was wiederum die Verstärkung der Thrombozytenaggregation blockiert...

• Prasugrel ist in Kombination mit Aspirin zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom zugelassen, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen.

• Die NICE-Leitlinien empfehlen Prasugrel in Kombination mit Aspirin bei ACS-Patienten, die sich einer primären PCI unterziehen, wenn:

  • Eine sofortige PCI ist bei einem ST-Segment-Hebungsinfarkt (STEMI) erforderlich; oder

  • Während der Behandlung mit Clopidogrel trat eine Stentthrombose auf; oder

  • Der Patient leidet an Diabetes mellitus.

• Die Kombination wird nur für 12 Monate empfohlen - danach ist der klinische Nutzen zweifelhaft.

Dipyridamol^{1 3}

• Der Mechanismus ist noch nicht vollständig geklärt, aber man nimmt an, dass es durch die Hemmung der Adenosinaufnahme in die Blutplättchen wirkt und die ADP-induzierte Aggregation verringert.

• Dipyridamol hat auch gefäßerweiternde Eigenschaften, die es für Personen mit schwerer koronarer Herzkrankheit, instabiler Angina pectoris, kürzlich aufgetretenem Herzinfarkt oder linksventrikulärer Ausflussbehinderung ungeeignet machen können.

• Dipyridamol ist für die Sekundärprävention von ischämischen Schlaganfällen und transitorischen ischämischen Attacken zugelassen.

• NICE empfiehlt Dipyridamol mit modifizierter Wirkstofffreisetzung in Kombination mit Aspirin als Option zur Vorbeugung von okklusiven vaskulären Ereignissen:

  • für Personen, die eine vorübergehende ischämische Attacke erlitten haben; oder

  • Bei Personen, die einen ischämischen Schlaganfall erlitten haben, nur, wenn Clopidogrel kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.

• NICE empfiehlt Dipyridamol mit modifizierter Wirkstofffreisetzung als alleinige Option zur Vorbeugung okklusiver vaskulärer Ereignisse:

  • Bei Personen, die einen ischämischen Schlaganfall erlitten haben, nur, wenn Aspirin und Clopidogrel kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden; oder

  • Bei Personen, die eine transitorische ischämische Attacke erlitten haben, nur, wenn Aspirin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.

Ticagrelor¹

• Ticagrelor ist ein _{P2Y12-Rezeptor-Antagonist}, der die ADP-vermittelte _{P2Y12-abhängige} Thrombozytenaktivierung und -aggregation verhindert.

• Ticagrelor ist in Kombination mit Aspirin zur Vorbeugung von atherothrombotischen Ereignissen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom zugelassen. Die Kombination wird in der Regel bis zu 12 Monate lang verabreicht und kann sowohl für die medikamentöse Behandlung als auch für eine geplante weitere Koronarintervention eingesetzt werden. Wenn die Behandlung über 12 Monate hinaus fortgesetzt werden muss, sollte die Diagnose von einem Kardiologen bestätigt werden.⁵

Cangrelor¹

• Cangrelor ist ein direkter _{P2Y12-Plättchenrezeptor-Antagonist}, der die durch Adenosindiphosphat ausgelöste Aktivierung und Aggregation der Blutplättchen blockiert.

• Cangrelor ist in Kombination mit Aspirin zugelassen zur Verringerung thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen, die vor dem Eingriff keine orale Behandlung mit Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor erhalten haben und bei denen eine orale Therapie mit diesen Arzneimitteln nicht geeignet ist.

• Cangrelor darf nur unter fachkundiger Aufsicht verwendet werden.

Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten¹

• Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren verhindern die Thrombozytenaggregation, indem sie die Bindung von Fibrinogen an Rezeptoren auf den Blutplättchen blockieren.

• Alle müssen unter fachärztlicher Aufsicht intravenös verabreicht werden. Patienten, die diese Medikamente erhalten, müssen sehr engmaschig überwacht werden, in der Regel auf der Koronarstation (CCU).

• Thromboxan A2 und ADP sind nur zwei von über 90 bekannten Thrombozytenagonisten. Die Blockade durch Aspirin und Clopidogrel hat keinen Einfluss auf die Fähigkeit der Thrombozyten, durch andere Agonisten stimuliert zu werden, während die Verwendung eines GP IIb/IIIa-Antagonisten die Aggregatbildung hemmen sollte, unabhängig davon, welcher Agonist die Thrombozyten beeinflusst.

• Abciximab ist ein monoklonaler Antikörper, der an Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptoren und an andere verwandte Stellen bindet. Er ist als Ergänzung zu Heparin (unfraktioniert) und Aspirin zur Vorbeugung von ischämischen Komplikationen bei Hochrisikopatienten zugelassen, die sich einer perkutanen transluminalen Koronarintervention unterziehen. Abciximab sollte nur einmal angewendet werden (um das zusätzliche Risiko einer Thrombozytopenie zu vermeiden).

• Eptifibatid (in Kombination mit Heparin (unfraktioniert) und Aspirin) und Tirofiban (in Kombination mit Heparin (unfraktioniert), Aspirin und Clopidogrel) hemmen ebenfalls die Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptoren. Sie sind zur Vorbeugung eines frühzeitigen Myokardinfarkts bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder einem Myokardinfarkt ohne ST-Strecken-Elevation zugelassen.

• Tirofiban ist auch zur Verwendung in Kombination mit Heparin (unfraktioniert), Aspirin und Clopidogrel zur Verringerung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit ST-Strecken-Hebungsinfarkt zugelassen, die für eine primäre perkutane Koronarintervention vorgesehen sind.

• GP IIb/IIIa-Antagonisten können schwere Blutungen verursachen, am häufigsten an der Stelle der Femoralpunktion bei der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA). Es kann mehr als 12 Stunden dauern, bis die Thrombozytenfunktion nach Absetzen einer Infusion wiederhergestellt ist.

Indikationen^{1 2}

Sekundärprävention von CVD

• Angina pectoris: Aspirin 75 mg. Für Menschen, die kein Aspirin einnehmen können, sollte Clopidogrel 75 mg täglich in Betracht gezogen werden.

• Vorhofflimmern: Eine duale Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie mit Aspirin 75 mg täglich plus Clopidogrel 75 mg täglich kann für Personen geeignet sein, die keine Antikoagulanzien einnehmen können oder wollen.

• Akutes Koronarsyndrom (ACS):

  • Die medikamentöse Behandlung: Aspirin 75 mg täglich plus Ticagrelor 90 mg zweimal täglich für 12 Monate.

  • die sich einer koronaren Bypass-Operation (CABG) unterziehen: Aspirin 75 mg in Kombination mit Ticagrelor 90 mg zweimal täglich oder Prasugrel 10 mg täglich. Clopidogrel 75 mg täglich sollte verschrieben werden, wenn Prasugrel oder Ticagrelor nicht geeignet sind.

• Perkutane Koronarintervention (PCI):

  • Für Menschen mit ACS: Aspirin 75 mg in Kombination mit entweder Ticagrelor 90 mg zweimal täglich oder Prasugrel 10 mg täglich. Clopidogrel 75 mg täglich sollte verschrieben werden, wenn Prasugrel oder Ticagrelor nicht geeignet sind.

  • Für Menschen mit stabiler koronarer Herzkrankheit: Aspirin 75 mg täglich plus Clopidogrel 75 mg täglich. Ticagrelor oder Prasugrel können gegebenenfalls anstelle von Clopidogrel in Betracht gezogen werden.

• Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke: Clopidogrel 75 mg täglich ist das bevorzugte Thrombozytenaggregationshemmer. Dipyridamol mit veränderter Wirkstofffreisetzung sollte in Kombination mit Aspirin verschrieben werden, wenn Clopidogrel nicht geeignet ist.⁶

• Periphere arterielle Verschlusskrankheit oder multivaskuläre Erkrankung: Clopidogrel 75 mg täglich ist das bevorzugte Thrombozytenaggregationshemmer. Aspirin 75 mg allein sollte verschrieben werden, wenn Clopidogrel nicht geeignet ist.

Primäre Prävention von CVD

• Bisher wurde Aspirin für Personen ohne erkennbare CVD, bei denen das CVD-Gesamtrisiko über einen Zeitraum von 10 Jahren >20 % beträgt, und für fast alle Patienten mit Diabetes über 50 Jahren empfohlen. Die Belege für diese nicht zugelassene Indikation sind nicht stichhaltig, und daher lautet die derzeitige Empfehlung, dass Aspirin in der Primärprävention nicht verwendet werden sollte (auch nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Bluthochdruck).

• Eine Thrombozytenaggregationshemmer-Behandlung kann jedoch für Menschen mit einem hohen Schlaganfall- oder Herzinfarktrisiko in Betracht gezogen werden.

• Clopidogrel und Dipyridamol sind für die Primärprävention von kardiovaskulären Ereignissen weder angezeigt noch zugelassen.

Vorhofflimmern (AF)

Vorhofflimmern birgt ein hohes Risiko für Schlaganfälle und andere thromboembolische Ereignisse. Orale Antikoagulanzien sind bei der Schlaganfallprävention wirksamer als Aspirin (insbesondere bei Personen mit höchstem Risiko), bergen aber ein höheres Risiko für schwere Blutungen.

In der NICE-Leitlinie zu Vorhofflimmern und Schlaganfallprävention wird die Verwendung einer Aspirin-Monotherapie zur Thromboseprophylaxe nicht mehr empfohlen.⁷

Weitere Einzelheiten finden Sie in dem separaten Artikel Vorhofflimmern.

Thrombozytenaggregationshemmer und Koronarstents¹

• Patienten, die für eine perkutane Koronarintervention (PCI) mit Einsetzen eines Koronarstents ausgewählt werden, benötigen eine duale Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie mit Aspirin und entweder Cangrelor, Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor. Die Aspirintherapie sollte auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden.

• Nach einer PCI bei Patienten mit stabiler Angina wird Clopidogrel zusätzlich zu Aspirin für mindestens einen Monat nach dem Einsetzen eines Bare-Metal-Stents und für mindestens sechs Monate, wenn ein medikamentenbeschichteter Stent verwendet wird, empfohlen.

• Clopidogrel sollte bei Patienten mit einem medikamentenfreisetzenden Stent nicht vorzeitig abgesetzt werden, da ein erhöhtes Risiko einer Stentthrombose besteht, da das eluierte Medikament den Re-Endothelialisierungsprozess verlangsamt.

• Bei Patienten, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung einer späten Stentthrombose mit einem medikamentenbeschichteten Stent besteht, kann eine längere Behandlungsdauer mit Clopidogrel in Kombination mit Aspirin erforderlich sein.

• Prasugrel oder Ticagrelor sind Alternativen zu Clopidogrel bei bestimmten Patienten, die sich einer PCI unterziehen.

Präeklampsie

Präeklampsie wird mit einer übermäßigen Thromboxanproduktion in Verbindung gebracht, weshalb Thrombozytenaggregationshemmer als mögliche Therapie zur Verhinderung oder Verzögerung der Entwicklung einer Präeklampsie vorgeschlagen wurden.

Ein Cochrane-Review ergab, dass die Verabreichung von niedrig dosiertem Aspirin an schwangere Frauen zu geringen bis mäßigen Vorteilen führte, einschließlich der Verringerung von Präeklampsie, Frühgeburt, Geburt eines Babys im kleinen Gestationsalter und fötalem oder neonatalem Tod. Insgesamt führte die Verabreichung von Thrombozytenaggregationshemmern an 1 000 Frauen zu 20 weniger Schwangerschaften mit schwerwiegenden unerwünschten Folgen. Aspirin erhöhte wahrscheinlich leicht das Risiko einer postpartalen Blutung von mehr als 500 ml. Insgesamt verbesserten Thrombozytenaggregationshemmer die Ergebnisse. Da fast alle Frauen in dieser Übersichtsarbeit nach der 12. Schwangerschaftswoche für die Studien rekrutiert wurden, ist unklar, ob ein Behandlungsbeginn vor der 12.⁸ .

Primäre Prävention von Krebserkrankungen⁹

Es wurde angenommen, dass Thrombozyten bestimmte neoplastische Malignome fördern. Thrombozytose ist nach wie vor ein Marker für eine schlechte Prognose bei Patienten mit soliden Tumoren. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass eine Senkung der Thrombozytenzahl das Tumorwachstum und die Metastasierung verringern kann. Daher könnten Thrombozyten zum Krebswachstum und zur Metastasierung beitragen, und Medikamente, die die Thrombozytenzahl oder die Thrombozytenaktivierung verringern, könnten das Fortschreiten der Krebserkrankung abschwächen und die Behandlungsergebnisse verbessern. Thrombozytenaggregationshemmer sind jedoch noch nicht Teil der routinemäßigen pharmakologischen Krebspräventions- und -behandlungsprotokolle.

Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen¹

Siehe die einzelnen Profile der Thrombozytenaggregationshemmer; einige allgemeine oder wichtige Punkte sind jedoch zu beachten:

• Alle Thrombozytenaggregationshemmer können Blutungen verursachen. Vermeiden Sie sie bei Patienten, bei denen ein hohes Blutungsrisiko besteht oder bei denen die Folgen einer Blutung schwerwiegend wären - z. B. bei aktiver peptischer Ulkuskrankheit oder unkontrolliertem Bluthochdruck.

• Überempfindlichkeit und Allergie. Der NICE-Leitfaden legt nahe, dass eine echte Überempfindlichkeit gegen Aspirin (gekennzeichnet durch Hautausschlag, Urtikaria und Angioödeme) selten ist.¹⁰

• Aspirin kann Bronchospasmen verursachen und bereits bestehendes Asthma verschlimmern. In einer systematischen Übersichtsarbeit wurde die Prävalenz von durch Aspirin verschlimmertem Asthma bei Erwachsenen mit bereits bestehendem Asthma auf 21 % geschätzt (anhand von oralen Provokationstests). Daraus ergibt sich, dass etwa 80 % der Asthmatiker Aspirin gefahrlos einnehmen können, wobei jedoch Vorsicht geboten ist. Erkundigen Sie sich immer nach früheren Erfahrungen mit Aspirin und anderen NSAIDs und warnen Sie davor, das Aspirin abzusetzen, wenn sich das Asthma verschlechtert. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung von Aspirin-induziertem Asthma gehören schweres Asthma, Nasenpolypen, Urtikaria und Rhinitis.

• Hypertension should be controlled (blood pressure <150/90 mm Hg) before commencing treatment.

Nebenwirkungen von Thrombozytenaggregationshemmern¹

Siehe die einzelnen Arzneimittelprofile. Alle Thrombozytenaggregationshemmer können gastrointestinale Störungen und Blutungen verursachen - Dipyridamol hat das geringste Risiko (wird aber selten allein verwendet), während die GP IIb/IIIa-Antagonisten ein hohes Risiko bergen.

Wechselwirkungen¹

Prüfen Sie das individuelle Profil der Thrombozytenaggregationshemmer. Seien Sie vorsichtig bei der gleichzeitigen Verschreibung mit anderen Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen (z. B. Antikoagulanzien und Heparin, andere Thrombozytenaggregationshemmer, Kortikosteroide, Iloprost). Die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Aspirin erhöht zwar die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung, aber auch das Blutungsrisiko und ist daher nur gerechtfertigt, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt.

Operative Eingriffe - Absetzen von Thrombozytenaggregationshemmern¹¹

• Das Gleichgewicht zwischen der Verringerung des Risikos von Blutungskomplikationen und dem Verlust des Schutzes und sogar einem erhöhten Risiko für ischämische Ereignisse ist ungewiss.

• Ein Cochrane-Review ergab, dass die Fortführung oder das Absetzen einer Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie vor nicht-kardialen Eingriffen keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Sterblichkeit, Blutungen, die einen chirurgischen Eingriff erfordern, oder ischämische Ereignisse hat.

• Die Überprüfung ergab, dass die Fortführung oder das Absetzen einer Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie vor nicht-kardialen Eingriffen wahrscheinlich keinen oder nur einen geringen Einfluss auf transfusionspflichtige Blutungen hat.

• Die Nachweise waren auf wenige Studien mit wenigen Teilnehmern und wenigen Ereignissen beschränkt.

• Daher muss das relative Risiko des einzelnen Patienten bewertet werden, einschließlich des individuellen Risikos für ischämische Ereignisse und Blutungen sowie der Art des Eingriffs.