Kortikosteroide und Kortikosteroidersatztherapie

Vorgeschichte der Kortikosteroide

Hydrocortison (Cortisol) wird von der Nebennierenrinde ausgeschieden und hat sowohl glucocorticoide als auch mineralocorticoide Wirkungen. Der Begriff "Glukokortikoid" geht auf die frühe Entdeckung zurück, dass diese Hormone für den Glukosestoffwechsel wichtig sind.

Seit den 1940er Jahren wurden synthetische Glukokortikoide wegen ihrer entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Wirkung entwickelt. Es wurde versucht, die positiven Wirkungen zu verstärken und die unerwünschten Wirkungen zu verringern, indem der Steroidkern und die Seitengruppen verändert wurden.

Wirkungsweise und relative Stärken

Ein kurzer Überblick über die komplexe Steroidbiosynthese und -physiologie ist hilfreich, wenn man den therapeutischen Nutzen und die unerwünschten Wirkungen der Glukokortikoide betrachtet.

• Die Nebennierenrinde hat drei verschiedene anatomische Zonen. Glukokortikoide stammen aus der Zona fasiculata (Mineralokortikoide aus der Zona glomerulosa und Androgene aus der Zona reticularis).

• Die Regulierung der Glucocorticoid-Synthese und -Freisetzung ist komplex. Glukokortikoide werden nicht gespeichert und müssen bei Bedarf synthetisiert werden. Der Mechanismus beinhaltet:
  

  • Die Hypothalamus-Hypophysen-Achse. Rückkopplungsmechanismus hemmt die Produktion.

  • Rückkopplung über Katecholamine aus dem Nebennierenmark.

  • Das autonome Nervensystem.

• Glucocorticoide haben entzündungshemmende und immunsuppressive Wirkungen, die für die natürliche Immunantwort wichtig sind. Sie sind an der Mobilisierung von Substraten für die Glukoneogenese (Aminosäuren, Fettsäuren usw.) und der Aufrechterhaltung eines normalen Blutzuckerspiegels beteiligt:
  

  • Stimulierung der Gluconeogenese in der Leber.

  • Mobilisierung von Aminosäuren aus extrahepatischen Geweben.

  • Verringerung des Glukoseverbrauchs durch Hemmung der Aufnahme in Muskeln und Fett.

  • Stimulierung des Fettabbaus.

• Diese Wirkungen werden durch den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) vermittelt, ein intrazelluläres Protein, das als nuklearer Transkriptionsfaktor die Expression einer Vielzahl von Genen reguliert. Dieser Prozess, bei dem die wichtigsten metabolischen und kardiovaskulären Wirkungen vermittelt werden, wird als "Transaktivierung" und die hemmende Wirkung als "Transrepression" bezeichnet.

• Die tägliche Basalrate der Kortisolsekretion liegt bei 6-8 mg pro Quadratmeter, die sich bei akutem Stress verzehnfacht. Ein physiologischer Ersatz erfordert aufgrund der geringeren Bioverfügbarkeit 10-15 mg pro Quadratmeter. Die verschiedenen natürlichen und synthetischen Glukokortikoide haben unterschiedliche Potenzen und pharmakodynamische Eigenschaften, je nach dem:
  

  • Relative und absolute Affinität für den GR und den Mineralokortikoidrezeptor (MR).

  • Affinität für das assoziierte Enzym.

  • Fähigkeit zur Modulation der auf Glukokortikoid reagierenden Gene.

• Die verschiedenen Glukokortikoide haben auch unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften, die sich auswirken:
  

  • Bioverfügbarkeit.

  • Plasma-Halbwertszeit.

  • Freigabesätze.

  • Wasserlöslichkeit, etc.

Steroide im Vergleich

*Dauer der Unterdrückung des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) nach einer Einzeldosis des Arzneimittels.

Deflazacort ist ein weiteres orales Steroid mit hoher Glucocorticoid- und geringer Mineralocorticoid-Aktivität. Deflazacort ist von Prednisolon abgeleitet und Deflazacort 6 mg entspricht Prednisolon 5 mg.

Indikationen und Nutzen von Kortikosteroiden

• Kortikosteroide können lebensrettend sein und haben einen großen Nutzen. Ihr therapeutischer Einsatz muss jedoch gegen die Risiken schwerwiegender unerwünschter Wirkungen abgewogen werden.

• Dosis, Art der Verabreichung, Dauer der Behandlung und Wahl des Kortikosteroids müssen berücksichtigt werden, um den therapeutischen Nutzen zu maximieren und unerwünschte Wirkungen zu minimieren.

• Die nachstehende Liste der Bedingungen verdeutlicht die Vielfalt der möglichen Vorteile.

Beginn der Medikation und Wahl des Steroids

• Die Vorteile sollten gegen die Risiken abgewogen werden.

• Jeder Patient sollte eine Steroidkarte erhalten. Außerdem sollten die Patienten mit dem Rezept auch die Packungsbeilage des Herstellers erhalten.

• Steroide werden in der Regel in einer hohen Anfangsdosis eingesetzt und dann reduziert, um die Remission zu erhalten.

• Die Wahl des Steroids richtet sich nach den gewünschten Eigenschaften. Zum Beispiel:
  

  • Hydrocortison und Cortison haben eine glucocorticoide Wirkung, aber eine relativ hohe mineralocorticoide Aktivität. Sie sind daher für die Langzeitanwendung ungeeignet, können aber in Notfällen intravenös (IV) verabreicht werden. Hydrocortison kann topisch angewendet werden, wobei das Risiko von Nebenwirkungen geringer ist, da es weniger stark ist.

  • Prednisolon hat eine hohe Glukokortikoid-Wirkung bei geringerer Mineralokortikoid-Wirkung und wird für eine längerfristige Behandlung eingesetzt.

  • Betamethason und Dexamethason haben eine noch höhere Glukokortikoid-Aktivität und eine unbedeutende Mineralokortikoid-Wirkung. Sie können daher eingesetzt werden, wenn hohe Dosierungen erforderlich sind, ohne dass es zu Effekten wie Flüssigkeitsansammlungen kommt - zum Beispiel bei Hirnödemen infolge bösartiger Erkrankungen. Sie passieren leicht die Plazenta und sollten in der Schwangerschaft vermieden werden.

  • Die lange Wirkungsdauer von Betamethason und Dexamethason macht sie bei Erkrankungen wie der kongenitalen Nebennierenhyperplasie nützlich, wenn die Unterdrückung des Kortikotrophins aufrechterhalten werden muss.

• Lokale Behandlungen sollten, wenn möglich, den systemischen vorgezogen werden.

• Die Unterdrückung der Nebennierenfunktion kann reduziert werden durch:
  

  • Dosierung am Morgen.

  • Die Verabreichung erfolgt täglich abwechselnd.

  • Intermittierende Kurse der Behandlung.

  • Zugabe von geringen Dosen eines Immunsuppressivums.

Nachteile von Kortikosteroiden

Unerwünschte Wirkungen sind dosisabhängig und oft vorhersehbar, je nach den Wirkungen der Glukokortikoide (z. B. Diabetes, Osteoporose, Muskelschwund, neuropsychiatrische Wirkungen) und der Mineralokortikoide (z. B. Bluthochdruck, Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalt).

Es gibt ein breites Spektrum an unerwünschten Wirkungen:

• Herz-Kreislauf: Bluthochdruck; kongestive Herzinsuffizienz.

• Zentralnervensystem: Stimmungsstörungen (einschließlich Manie), Psychose, Schlafstörungen.

• Endokrin/Metabolismus: Nebennierenunterdrückung, Wachstumsstörungen bei Kindern, Insulinresistenz, Diabetes, Störung der Schilddrüsenfunktion, Hypokaliämie, metabolische Alkalose.

• Gastrointestinal: Auswirkungen auf den Magen (Magengeschwüre usw.), Fettleber.

• Hämatopoetisch: Leukozytose und andere Wirkungen (z. B. verminderte Eosinophile und Monozyten).

• Immunsystem:
  

  • Suppression Typ IV Überempfindlichkeit (beeinträchtigt den Mantoux-Test).

  • Hemmende Wirkung (Leukozyten, Makrophagen, Zytokine).

  • Unterdrückung der primären Antigenreaktion (wichtig bei Impfstoffen).

• Muskuloskelettales System:
  

  • Myopathie (insbesondere der proximalen Muskeln).

  • Osteoporose.

  • Avaskuläre Nekrose des Knochens.

• Augenheilkunde: Katarakte (häufiger bei Kindern), Erhöhung des Augeninnendrucks, Glaukom.

• Haut und andere Systeme: Mondgesicht, Stammfettleibigkeit, dorsolumbaler Buckel, Akne, dünne Haut, Hautstreifen (violaceous), Impotenz, unregelmäßige Perioden.

Szenarien

Neben den Nachteilen einer längerfristigen Behandlung gibt es einige klinische Szenarien, die besonders erwähnenswert sind:

Kortikosteroide und Chirurgie

Eine durch Steroidtherapie verursachte Nebennierensuppression kann zu einer unzureichenden adrenokortikalen Reaktion auf eine Operation führen (eine akute Nebennierenrindeninsuffizienz kann zu Hypotonie und Tod führen). Deshalb:

• Anästhesisten müssen informiert werden, wenn Patienten innerhalb von drei Monaten vor der Operation Kortikosteroide (10 mg oder mehr) eingenommen haben, damit:

  • Bei kleineren Eingriffen unter Vollnarkose kann entweder die übliche Kortikosteroiddosis oral verabreicht werden, oder es können 25-50 mg Hydrocortison intravenös bei der Einleitung gegeben werden.

  • Bei mittelschweren/großen chirurgischen Eingriffen wird die übliche orale Dosis am Tag des Eingriffs mit Hydrocortison wie oben bei der Einleitung eingenommen und die gleiche intravenöse Dosis dreimal täglich für 24 bis 72 Stunden nach dem Eingriff, je nach Umfang des Eingriffs. Danach folgt die übliche orale Dosis.

  • Bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit starken inhalativen oder nasalen Kortikosteroiden behandelt werden, sollten vor der Operation die gleichen Vorsichtsmaßnahmen wie oben beschrieben getroffen werden.

Kortikosteroide und Lebendimpfstoffe

Lebendimpfstoffe sollten nicht innerhalb von drei Monaten verabreicht werden:

• Ein Erwachsener, der länger als eine Woche 40 mg/Tag Prednisolon oder ein Äquivalent erhält.

• Ein Kind erhält entweder 2 mg/kg/Tag für eine Woche oder 1 mg/kg/Tag für einen Monat.

Kortikosteroide in Schwangerschaft und Stillzeit¹

• Kortikosteroide sind unterschiedlich gut in der Lage, die Plazenta zu passieren. Prednisolon wird beim Passieren der Plazenta größtenteils inaktiviert, während Betamethason und Dexamethason die Plazenta leicht passieren können.

• Obwohl Kortikosteroide bei Tieren Anomalien in der fötalen Entwicklung verursachen können, wurde dies beim Menschen nicht nachgewiesen (z. B. Lippen- und Gaumenspalten).

• Eine längere oder wiederholte Verabreichung von Kortikosteroiden in der Schwangerschaft erhöht das Risiko einer intrauterinen Wachstumsstörung (IUGR). Eine kurzfristige Behandlung birgt dieses Risiko nicht.

• Das theoretische Risiko einer Nebennierensuppression bei Neugeborenen nach pränataler Exposition gegenüber Kortikosteroiden ist klinisch nicht von Bedeutung und verschwindet spontan nach der Geburt.

• Prednisolon wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden und verursacht beim Säugling wahrscheinlich keine systemischen Wirkungen, es sei denn, die Dosis übersteigt 40 mg täglich. Oberhalb dieser Dosis sollten Säuglinge auf Nebennierensuppression überwacht werden. Es liegen keine Daten über andere Kortikosteroide vor.

Kortikosteroide und Infektionen

Kortikosteroide beeinflussen den Schweregrad und das klinische Erscheinungsbild von Infektionen sowie die Anfälligkeit für Infektionen. Zum Beispiel:

• Augeninfektionen können sich verschlimmern (Pilz- und Virusinfektionen).

• Die Diagnose einer schweren Infektion kann sich verzögern (Septikämie, Tuberkulose).

• Kortikosteroide können Infektionen aktivieren oder verschlimmern(Tuberkulose, Amöbiasis, Strongyloidose).

• Kortikosteroide sind prädisponierend für Pilzinfektionen bei chronischen Lungenerkrankungen(pulmonale Aspergillose).^{2 3}

• Topische Kortikosteroide sind wahrscheinlich prädisponierend für ein Ekzema herpeticum, auch wenn der Zusammenhang nicht so stark ist, wie oft angenommen wird.⁴

• Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, sollten eine Exposition gegenüber Masern vermeiden und bei einer Exposition einen Arzt aufsuchen. Eine Prophylaxe mit normalem Human-Immunglobulin kann durchgeführt werden.¹

Kortikosteroide und Windpocken

Bei Patienten, die Kortikosteroide (systemisch, aber nicht topisch, rektal oder inhalativ) einnehmen oder innerhalb von drei Monaten eingenommen haben und nicht gegen eine Varizelleninfektion immun sind, besteht die Gefahr einer schweren Windpockenerkrankung. Die Infektion kann schwer verlaufen (fulminante Lungenentzündung, Hepatitis und disseminierte intravasale Gerinnung, oft ohne auffälligen Ausschlag). Deshalb:

• Exponierte, nicht immune Patienten, die Kortikosteroide einnehmen oder innerhalb von drei Monaten einnehmen werden, sollten eine passive Immunisierung mit Varizella-Zoster-Immunglobulin erhalten (innerhalb von drei Tagen und nicht später als 10 Tage nach der Exposition).

• Bestätigte Windpocken bei solchen Patienten rechtfertigen eine dringende Überweisung und Behandlung.¹

Kortikosteroide und Osteoporose

Eine Kortikosteroidtherapie ist ein wichtiger Risikofaktor für Osteoporose.⁵ Siehe auch den separaten Artikel über Osteoporose-Risikobewertung und Primärprävention.

Steroide und die Haut

Systemische und lokale Nebenwirkungen können auftreten, insbesondere bei mittelstarken Steroiden. Der Schwerpunkt sollte auf einer angemessenen Anwendung liegen, um einen Nutzen zu erzielen und die Nebenwirkungen zu minimieren. Die einmal tägliche Anwendung wird vom National Institute for Health and Care Excellence (NICE) empfohlen.⁶ Informationen über den Einsatz von Steroiden in der Dermatologie finden Sie in dem separaten Artikel Topische Steroide für die Haut. Wichtige Bereiche, die berücksichtigt werden sollten, sind:

• Angemessene Stärke der Steroide.

• Verwendung von Emollientien mit Steroiden.

• Klare Anweisungen für die Patienten.

• Regelmäßige Nachbereitung.

Inhalative und nasale Kortikosteroide¹

Nach einer nasalen Verabreichung kann es zu einer systemischen Resorption kommen, insbesondere wenn hohe Dosen verwendet werden oder die Behandlung länger andauert.

Hohe Dosen von inhalativen Kortikosteroiden, die über einen längeren Zeitraum eingenommen werden, können zu einer Unterdrückung der Nebennieren führen. Inhalative Kortikosteroide wurden mit einer Nebennierenkrise und Koma bei Kindern in Verbindung gebracht. Überhöhte Dosen sollten vermieden werden.

Wechselwirkungen mit Medikamenten

Zu den wichtigen Interaktionen gehören:⁷

• Antagonismus von Antihypertensiva.

• Verschlimmerung von gastrointestinalen Nebenwirkungen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDS) und Magengeschwüre).

• Verstärkte gerinnungshemmende Wirkung.

• Antagonismus von Diabetiker-Medikamenten.

• Verschlimmerung der Hypokaliämie durch Digoxin, Diuretika, Theophylline und _{Beta2-Agonisten}.

• Beeinträchtigte Immunantwort auf Impfstoffe.

Überwachung und Absetzen von Steroiden

Die Überwachung muss eine regelmäßige Kontrolle der Nebenwirkungen der oralen Steroide und der angemessenen Dosis des oralen Steroids sowie eine Überwachung der behandelten Krankheit umfassen.

Bei Patienten, bei denen ein Rückfall der Krankheit unwahrscheinlich ist, sollten die Steroide schrittweise reduziert werden, wenn sie wirken:¹

• Mehr als 40 mg Prednisolon (oder Äquivalent) täglich für mehr als eine Woche erhalten haben.

• Ich habe abends eine Wiederholungsdosis erhalten.

• Sie wurden länger als drei Wochen behandelt.

• Kürzlich erhaltene Wiederholungskurse (insbesondere wenn sie länger als drei Wochen dauern).

• Innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Langzeittherapie einen Kurzzeitkurs absolviert.

• Andere mögliche Ursachen der Nebennierenunterdrückung.

Die Dosis kann rasch auf physiologische Dosen von etwa 7,5 mg Prednisolon und dann langsamer reduziert werden, wobei gleichzeitig sichergestellt wird, dass es nicht zu einem Rückfall der Krankheit kommt.

Bei Patienten, die nicht zu den oben genannten Gruppen gehören (z. B. Patienten, die weniger als drei Wochen lang Kortikosteroide erhalten haben), können die Kortikosteroide normalerweise abrupt abgesetzt werden.